膝关节骨性关节炎治疗的再生工程.docx

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1、一、引言骨性关节炎(OA)是一种以关节软骨进行性病变和关节疼痛为特征的慢性疾病，是世界范围内最常见的关节炎。OA是一种复杂的疾病，其病变累及包括关节软骨、滑膜和软骨下骨在内的整个滑膜关节。该病发病后，促炎因子的释放导致关节结构紊乱(图1)。重要的是，OA是关节炎患者由于疼痛致残的首要原因，约70%住院的关节炎患者和23%门诊就诊的关节炎患者患有膝关节0A。膝关节的解剖位置决定了它承受着身体大部分的重量，使得膝关节OA成为OA的最常见类型。50岁以上的老年人患膝关节OA的风险增高，其可能的原因是激素水平的改变或软骨细胞的老化。约1/3的美国成人存在肥胖问题，由于其膝关节负重增加或脂肪组织释放脂肪

2、因子，因而这些人中的2/3在其一生中有患膝关节OA的可能。2008年，约有2700万的美国成人患有0A。2005年美国患有关节炎的成人数量为4780万，到2030年，预计这一数字将增长到6700万以上。由于平价医疗法案的实施，预计寻求医疗帮助的患者会进一步增多。每个膝关节OA患者每年的总治疗费用超过6000美元，终生治疗费用超过10万美元。这一数字只是官方统计结果，OA患者还有些额外的开销没有计算在内，如误工费和疼痛致残对生活质量的影响。因而OA是一个十分严重的健康问题，它不仅给患者带来了身体负担，也给患者和医疗保健系统带来了沉重的经济负担。（八）图1.健康关节与骨性关节炎(OA)关节间的结构

3、差异。基质蛋白酶的表达在诱导OA中起重要作用。膝关节OA的末期手术方案是全膝关节置换术(TKA)。TKA涉及由金属合金和聚合物制成的膝关节假体。对多数患者来说，该手术可以减轻疼痛，改善肢体功能和生活质量。然而，对于TKA失败的患者来说，翻修手术也十分常见。到2030年，预计TKA的需求量可达300万，这也使翻修手术的需求增加，这一数字在2005年时是45万。随着膝关节OA的患病率和治疗费用的增长，有必要探寻新的、侵袭性小的、性价比更高的治疗方法，从而减少或消除患者对TKA的需求。在研究者的努力下，已经开发出具有不同成功率的手术干预方法。一个值得注意的创新方法是手术侵袭性较小的软骨下关节修复术，

4、这一技术应用磷酸钙类骨替代材料治疗与末期膝关节OA进展相关的骨髓病变，从而预防严重的OA和代替TKA的应用。虽然该技术有这些益处，但仍有一些患者不愿接受这种治疗。此外，软骨下关节修复术仅能应用于治疗骨髓病变。因此，结合了生物材料学、干细胞科学、发育生物学和物理力学的创新性再生工程干预方法将有望用于治疗膝关节OA。再生工程学囊括了先进的材料科学、干细胞科学、物理学、发育生物学以及复杂组织和器官再生的临床转化。在本综述中，我们旨在讨论膝关节OA的发病机制，以及当前治疗该病的基于生物材料和细胞的疗法。二、骨性关节炎疼痛与治疗方法疼痛是膝关节OA患者就诊的首要原因。这种疼痛在发生时可能并不伴有膝关节O

5、A的影像学改变，是种钝痛，呈间歇性，以后逐渐加重。OA疼痛的发病机制复杂，包括一些可变和不可变因素。可变因素包括体重、结构破坏、生物因素（如炎症）和社会文化因素。不可变因素为患者遗传因素。我们在接下来的章节中讨论炎症、结构病理学（如软骨结构破坏）和其他因素对疼痛的影响。（一）骨性关节炎疼痛膝关节OA发病的生物机制尚不完全明了，且有个体差异。膝关节中的软骨细胞和其他类型细胞产生炎症介质和降解酶，导致细胞凋亡。如促炎性白细胞介素和肿瘤坏死因子等细胞因子诱导炎症反应,这些细胞因子可被滑膜关节中的神经末梢受体识别，这一伤害性刺激可以激活高阈值（低敏感性）离子通道，导致疼痛信号从周围组织向中枢神经系统传

6、播。骨关节炎关节中产生的细胞因子可作用于关节神经支配的伤害性感受器（有髓鞘或无髓鞘的感觉神经元，可将疼痛信号从周围组织传播至中枢神经系统），产生疼痛。虽然OA与疼痛频发有关，但其真正的作用机制尚未完全阐明。对疼痛机制的进一步研究有助于找到解决OA疼痛的新型治疗方法。（二）骨性关节炎疼痛的治疗方法膝关节疼痛是膝关节OA的主要症状，其治疗方法包括非药物和药物治疗。非药物治疗对于老年患者来说尤为重要，因其可以避免药物使用导致的并发症和较高的药物毒性反应的风险。非药物治疗包括物理治疗、休息、拐杖助行、冰支具和减重。美国风湿病学会和国际骨关节炎研究协会发布的膝关节OA管理指南强烈建议规律的运动锻炼减重是

7、减轻OA疼痛的最佳方法。陆上和水中的运动训练是最主要的非药物治疗方法。陆上运动训练可暂时减轻疼痛、改善关节功能。一项纳入3537名参与者的44项随机对照试验的Meta分析显示，训练可立即减轻疼痛，且效果可持续26个月；另外针对这些随机对照试验的中等质量证据表明，患者的关节功能在训练后可即刻得到改善。水中运动训练对于有严重运动和功能受限的患者也大有裨益。一项涉及64名参与者的18周随访临床试验显示,在50英尺步行测试前后，水中运动训练较陆上运动训练减轻疼痛的效果更好。然而，最近一项随机对照试验的Meta分析认为，水中运动训练只对肌肉骨骼系统疾病患者的疼痛、关节功能和生活质量有中度改善作用，且效果

8、与陆上运动训练相当。低强度的运动训练，如太极拳和瑜珈，逐渐受到OA患者的欢迎。一项基于6项随机对照试验的Meta分析结果表明，太极拳可控制膝关节OA患者的疼痛，改善其关节功能。宾夕法尼亚大学医学中心的一项初步研究显示，8周的瑜珈运动可减轻50岁以上肥胖患者的关节疼痛和功能障碍。虽然目前关于太极拳和瑜珈运动在膝关节OA治疗中应用的相关报道仍较少，但其结果对于膝关节OA患者来说是令人振奋的。膝关节OA治疗的常用药物包括非留体抗炎药、阿片类药、非笛体抗炎药与阿片类药物联合应用、激素类药物、软骨保护剂、钙和维生素以及关节内类固醇注射剂。一项Ill期临床试验评估了OA患者每日1次口服低剂量美洛昔康治疗疼

9、痛，连续服用3个月的有效性和安全性。与使用安慰剂的患者相比，使用美洛昔康的患者在治疗12周时疼痛明显改善，但同时也出现了严重的不良反应，如头痛、腹泻、尿路感染和恶心。某些阿片类药物，如他喷他多和曲马多，在治疗中重度急性OA疼痛效果显著。Ill期临床试验结果显示，他喷他多的不良反应主要是胃肠道和中枢神经系统症状；曲马多最常见的不良反应是头晕、恶心和便秘。最近，有临床研究证实了局部非留体抗炎药治疗OA的有效性和安全性。局部与口服非俗体抗炎药在对膝关节疼痛超过1年的治疗中效果等同，且局部非留体抗炎药治疗的不良反应更少；另外，相对于口服非苗体抗炎药，由于局部非留体抗炎药的不良反应少，因此较少患者更换治

10、疗药物。局部非常体抗炎药治疗相对于口服非俗体抗炎药治疗不良反应少的原因可能是其峰值血药浓度更低。目前临床治疗中度OA的主要手段是关节内注射抗炎药物，如关节内注射皮质类固醇和醋氨酚常用于减轻疼痛。总体来讲，一些有效的治疗方法己被用于控制炎症和减轻疼痛，但也存在明显的不良反应。因而，有必要探寻一些替代治疗方法减轻膝关节OA患者的疼痛，如基于生物材料的黏弹性产品补充疗法。黏弹性产品补充疗法基于关节内透明质酸(HA)的注射,从而恢复关节腔滑液的黏弹性。HA是由滑膜成纤维细胞和B型滑膜细胞分泌的一种天然润滑剂，因而被广泛用于OA的治疗。HA也是细胞外基质(ECM)和大部分结缔组织、上皮细胞和神经组织的主

11、要成分，是一种由D-葡糖醛酸和N-乙酰基-D-葡糖酰胺构成的非硫酸化二糖重复单元经-l,4和-lz3配糖键交互连接而成的带负电的线性多聚糖。天然HA的分子量约为IXIO6Da,在滑液中的浓度约为4mgm1.,这一浓度在患OA后明显下降。现今，由一些国家食品和药物管理局批准的可注射的多种HA黏弹性产品己经面市(表1),如Hyalgan、SynViSC和SUPartz,同时还有其他生物性状、分子量、生产程序和注射方案不同的相关产品诞生。近期的随机对照试验对比了关节内注射HA、安慰剂和皮质类固醇在OA治疗中的有效性，治疗8周后，关节内注射HA的患者，其膝关节OA疼痛和关节功能改善方面较关节内注射安慰

12、剂或皮质类固醇者更为有效。表1食品和药物管理局批准的可注射透明质酸黏弹性产品ProductDosc(mg)FrequencyCross-IinkcdgelEuflcxxa20(3doses)WeeklyNoGcl-Onc30(1dose)OnccYcsIIyalgan20(5doses)WeeklyNoMonovisc88(1dose)OnceYesOrthovisc30(3-4doses)WeeklyNoSupartzFX25(5doses)WeeklyNoSynvisc16(3doses)WeeklyYesSynvisc-One48(1dose)OnceP三、软骨损害与治疗方法（一）软骨损

13、害的发生机制膝关节OA表现为关节软骨进行性病变，这一过程涉及关节软骨损害、软骨下骨增厚、骨赘形成与继发性滑膜炎。关节软骨是一种富含H型胶原蛋白、糖胺聚糖（如HA）和蛋白聚糖（如聚集蛋白聚糖）的无血管组织，分为3个区域。这3个区域在细胞形态和Il型胶原蛋白纤维排列方面有所不同，且在控制关节机械性能方面有重要作用。关节软骨的退变始于关节表面的纤维化和基质大分子框架的破裂。关节软骨浅层和中层表面下的胶原蛋白纤维开始排列紊乱、蛋白多糖含量下降。随着疾病的进展，纤维化蔓延至关节软骨下层（深层），达到软骨下骨；纤维化的软骨逐渐在其表面尖端开始撕裂，形成较多与表面垂直的裂隙。聚集蛋白聚糖随其核心蛋白的截断，

14、发生快速、广泛的退变。核心蛋白裂成碎片，一些仍与HA结合，保留在组织中；而另一些则散落至关节滑液中，从而导致聚集蛋白聚糖中存在的净阴离子电荷减少，关节软骨的抗压力丧失，软骨受到侵蚀。聚集蛋白聚糖裂解存在个体差异，且在靠近软骨侵蚀部位裂解程度最高。随着聚集蛋白聚糖含量的下降,胶原蛋白成分由Il型转变成I型,这种变化严重影响了骨组织的机械稳定性，因为Il型胶原蛋白中羟赖氨酸、葡糖残基和半乳糖残基含量较高，有利于其与聚集蛋白聚糖相互作用。基质退变由失衡的基质金属蛋白酶产物介导，包括可消溶软骨基质的基质金属蛋白酶(MMP)和蛋白聚糖酶。主要的基质金属蛋白酶包括基质溶素-1(MMP3)和胶原蛋白酶-3(

15、MMPI3),这种酶通过其前肽的蛋白水解移除被激活，之后在其短的球间结构域和硫酸软骨素(CS)富集结构域切割聚集蛋白聚糖。蛋白聚糖酶4和蛋白聚糖酶5,以及蛋白聚糖酶家族的其他成员是使聚集蛋白聚糖核心蛋白裂解的降解酶。研究已证实，胶原蛋白酶能够消化胶原蛋白纤维网络，从而使聚集蛋白聚糖含量下降。这些软骨基质结构和成分的改变使关节表面纤维化，从而使骨组织的机械性能降低。ECM的改变是多种因子作用的结果，其中之一是由机械损害或组织破坏触发的炎症。软骨组织中的细胞通过参与分解代谢活动响应炎症反应，最终导致ECM降解。促发OA分解代谢过程的因子包括:肿瘤坏死因子a、白细胞介素邛、白细胞介素12、白细胞介素

16、15和各种相关的趋化因子。这些因子使基质降解蛋白的表达明显升高，包括软骨细胞中的MMP和蛋白聚糖酶。基质破坏(由于蛋白聚糖损失)导致表面的孔隙度和通透率增加，引起组织间隙液的外流增多，最终导致组织退变和功能丧失。了解软骨退变机制有助于开发修复受损软骨组织的潜在治疗方法。(二)软骨损害的治疗方法软骨修复的方法包括非手术法和手术法。非手术法已在2.2节中讨论，其可缓解OA患者的早期症状，但无法重建组织的解剖形态和使损害恢复。手术方法旨在重建组织的结构和功能，达到修复损害软骨组织的目的。这些方法包括关节镜检查、软骨下骨钻孔术、软骨磨损关节成形术和微裂手术，目的在于利用来源于软骨下骨的间充质干细胞(MSC)促进软骨再生。这些方法的主要局限性在于纤维软骨的形成，因软骨吸收冲击的能力较差，原始软骨组织的功能会被损害。其他手术治疗方法包括