SGLT2抑制剂在肥胖2型糖尿病治疗中的价值与临床实证效果.docx

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1、肥胖和2型糖尿病（type2diabetesmellitus,T2DM）的发病率越来越高，已成为全球重大公共卫生危机。肥胖增加多种疾病的发病风险，罹患T2DM的风险是80%85%lo钠-葡萄糖共转运蛋白（SodiUm-glucosecolransporters,SG1.Ts）抑制剂是一类新型降糖药物，本文就SG1.T2抑制剂在肥胖T2DM治疗中的作用加以阐述。1 2型糖尿病与肥胖T2DM的发病是多因素综合作用的结果,其机制特征主要是胰岛B细胞功能受损和外周胰岛素抵抗。许多因素在肥胖和糖尿病的发展中起着重要作用。研究表明二者之间存在着广泛的联系，包括胰岛素抵抗、促炎细胞因子、内皮细胞功能障碍、脂

2、肪酸代谢紊乱，以及线粒体功能障碍和内质网应激等2-4。过度肥胖和脂肪分布与高胰岛素血症及T2DM密切相关，而脂肪分布可能比肥胖对T2DM发生发展的影响更大。上半身脂肪增加，尤其是内脏脂肪增加，与代谢综合征、T2DM和心血管疾病的发生有关。总的来说，内脏脂肪比皮下脂肪代谢更活跃，可产生一系列脂肪特异性细胞因子（如脂联素）和促炎细胞因子，导致代谢综合征和胰岛素抵抗3,5。2 SG1.T2抑制剂的作用机制肾脏通过对葡萄糖重吸收维持人体血糖平衡。在正常生理状态下，99%以上的葡萄糖是经肾小管重吸收的，这与SG1.TS的作用有关。目前己发现的SG1.TS共有6种，其中SG1.T2介导了肾脏约90%的葡萄

3、糖重吸收。研究发现糖尿病患者肾小管中SG1.T2表达上调，重吸收葡萄糖的能力增强，使血糖进一步增加6。而SG1.T2抑制剂可选择性与近端小管SG1.T2受体结合，从而抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖的排泄，达到降糖的目的7。此外，SG1.T2抑制剂除了降糖作用，还有一些额外获益，如降压、调脂、减体重、改善肝功能、降尿酸、降尿蛋白等8,从而起到心肾保护的作用。3 SG1.T2抑制剂对肥胖T2DM的降糖外获益3.1 降低血脂、血尿酸水平肥胖T2DM患者通常合并高脂血症，而血脂异常是心血管疾病、急性胰腺炎等发生的高危因素。研究发现SG1.T2抑制剂可降低低密度脂蛋白胆固醇水平，增加高密度脂蛋白胆固

4、醇水平9。另外，SG1.T2抑制剂还可降低脂肪酸和血清三酰甘油水平。SG1.T2抑制剂降血脂的机制可能为：（1）激活腺甘酸活化蛋白激酶，抑制脂肪酸合成速度；（2）肝脏脂肪氧化增强9。T2DM患者合并高尿酸血症的比例越来越高，而T2DM的发病风险亦会随着血尿酸水平的升高而升高。高尿酸血症除了引起痛风性关节炎和痛风性肾病外，尿酸盐结晶还会刺激血管壁，造成动脉粥样硬化，损伤胰岛B细胞，引起胰岛素抵抗，进一步加重糖代谢紊乱。SG1.T2抑制剂在增加尿葡萄糖排泄的同时可促进尿酸排出，使机体血尿酸水平间接降低10%15%l0o因此，SG1.T2抑制剂有望成为一种新的痛风治疗方法。3.2 改善脂肪肝非酒精性

5、脂肪肝（non-alcoholicfattyliverdisease,NAF1.D）与多种代谢紊乱有关，包括肥胖、高脂血症、高血压、代谢综合征和T2DM11T2DM患者中合并NAF1.D的比例高达55.5%12OSG1.T2抑制剂可显著降低T2DM患者血清丙氨酸转氨酶水平、减少肝脏脂肪合成及促进分解、减轻肝脏氧化应激反应，改善肝纤维化从而延缓NAF1.D的发展11,13。关于SG1.T2抑制剂治疗T2DM合并NAF1.D患者的可能机制包括：减少脂肪合成，改善脂质堆积；（2）改善胰岛素抵抗；（3）改善肝脏炎症及减轻氧化应激；（4）减轻血清铁蛋白水平，改善肝纤维化。研究表明SG1.T2抑制剂可能是

6、治疗T2DM合并NAF1.D患者的一种安全、有效的方法。3.3 减轻体重对于T2DM患者，预防体重增加，适度减重（5%体重减幅10%）,可减少糖尿病并发症的发生，并改善心血管疾病的危险因素2,14,抗高血糖治疗对患者体重的控制有相当大的影响，在治疗期间常常会引起体重增加，尤其是以胰岛素为基础的治疗方案。目前市场上的降糖药物如二甲双肌;、SG1.T2抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（G1.P-IRA）、葡萄糖甘酶抑制剂可促进体重减轻，二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂对体重影响是中性的，嚷嚏烷二酮类、胰岛素促泌剂（磺版类及非磺服类药物）和胰岛素与体重增加有关。因此，临床医生不仅要考虑所选药物

7、的降糖作用，还要考虑其对体重的影响，优化治疗方案。大量研究显示SG1.T2抑制剂对T2DM患者有很好的体重调节作用。一项荟萃分析显示,与安慰剂和包括二甲双服、磺胺类和DPP-4抑制剂在内的口服降糖药相比，SG1.T2抑制剂治疗可使患者体重明显减轻（减少0.925kg）15。SG1.T2抑制剂治疗可使T2DM患者的体重1周降低1kg,连续应用24周，可使体重降低3%5%10SG1.T2抑制剂的减重作用与身体总脂肪、腰围、中心性肥胖指数和内脏脂肪显著减少有关。SG1.T2抑制剂的减重机制可能为：（1）增加尿糖排泄，减少体内热量，导致机体脂肪减少；（2）早期体重下降可能和渗透性利尿有关8。3.4 降

8、低血压肥胖T2DM患者往往合并高血压，这对肾脏是双重的打击，而且高血压是糖尿病肾病患者肾功能恶化的重要因素。此外二者并存时冠心病、心肌梗死、脑梗死的发病风险进一步增高。SG1.T2抑制剂在降糖的同时，有轻微的降压作用。研究发现SG1.T2抑制剂可降低收缩压35mmHg（ImmHg=O.133kPa）,降低舒张压l2mmHg160一项纳入13项安慰剂对照研究的Meta分析显示，SG1.T2抑制剂在T2DM合并高血压的患者中可使收缩压降低约3.6mmHg,使舒张压降低约1.2mmHg,而在正常血压的T2DM患者中可分别降低2.6mmHg和1.2mmHg,而且该分析结果提示低血压的发生风险很低17.

9、SG1.T2抑制剂降血压的机制尚不十分清楚，目前认为的可能机制有：（1）其有渗透性利尿作用，可减轻机体水钠潴留；（2）可抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统；（3）改善血管内皮功能、血管炎症及动脉硬化程度等18-19。4小结SG1.T2抑制剂通过增加尿葡萄糖排泄发挥降糖作用，并且有调脂、降尿酸、改善脂肪肝、减重、降压等综合作用，可减轻机体代谢压力，最终可降低糖尿病患者心血管及肾脏不良事件的发病风险，为肥胖T2DM患者提供新的治疗途径。SG1.T2抑制剂单独应用时低血糖发生风险低，其主要不良反应有泌尿和生殖系统感染、糖尿病酮症酸中毒、骨折、恶性肿瘤等20。临床医生在对糖尿病患者进行个体化治疗时，需要

10、综合考虑，规避风险，合理用药。总之，SG1.T2抑制剂有良好的应用前景，但其有效性和安全性尚需要长期的临床观察进一步验证。附参考：糖尿病药物治疗之SG1.T-2抑制剂SG1.T-2抑制剂中文名为钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，是一种新型的降糖药物，通过竞争性抑制肾小管上皮细胞膜上的SG1.T-2蛋白，阻断钠-葡萄糖协同转运蛋白（SG1.T）的转运过程，减少肾小管对葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈，通过促进尿糖排出，从而达到降低血糖的目的。目前我国上市的SG1.T-2抑制剂有达格列净、恩格列净、卡格列净、艾托格列净、恒格列净等。作为一种新型口服降糖药，SG1.T-2抑制剂尤其适用于2型糖尿病患者，特别

11、是肥胖、高血压、血脂异常等代谢综合征患者，对患者具有诸多获益。1、减轻体重：SG1.T-2抑制剂可促进机体排糖，从而达到减轻体重的目的。研究显示，使用SG1.T-2抑制剂的患者体重可下降0.630kg,尤其适用于肥胖型糖尿病患者。2 .改善血脂：SG1.T-2抑制剂可降低甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平，同时提高高密度脂蛋白胆固醇水平，有助于改善血脂异常。3 .降低血压：SG1.T-2抑制剂可轻度降低血压，对于高血压患者具有一定的降压作用。4 .心血管及肾脏获益：（1）恩格列净和卡格列净使MACE（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）风险降低I4%o（2）心力衰竭住院终点：恩格列净、卡

12、格列净、达格列净和艾托格列净均有效降低T2DM患者的心力衰竭住院风险。（3）肾脏结局终点：卡格列净降低肾脏主要终点（终末期肾病、血清肌酎倍增、肾脏或心血管死亡）风险达30%；达格列净使主要终点（eGFR下降N50%、终末期肾病或因肾衰竭死亡）风险降低39%。虽然SG1.T-2抑制剂具有诸多优势，但仍有一些情况下不建议使用。以下是SG1.T-2抑制剂的禁忌症：1.严重肾功能不全者：SG1.T-2抑制剂主要通过肾脏排出，因此严重肾功能不全者应避免使用，以防止药物在体内蓄积。2 .严重肝损伤者：SG1.T-2抑制剂在轻中度肝功能受损患者中无需调整剂量，但在重度肝功能受损（ChiId-PhghC级）患

13、者中应避免使用，以防止药物代谢障碍。3 .妊娠期和哺乳期女性：由于SG1.T-2抑制剂可能对胎儿或新生儿产生不良影响，因此妊娠期和哺乳期女性应禁用此类药物。4 .存在明显尿路感染风险者：SG1.T-2抑制剂使用过程中可能出现尿路感染等感染症状,对于存在明显尿路感染风险的患者，应谨慎使用。5 .过敏体质者：部分患者对SG1.T-2抑制剂可能出现过敏反应，如皮疹、皮肤瘙痒等，过敏体质者应禁用此类药物6 .酮症酸中毒：糖尿病患者在使用SGEr-2抑制剂时，如出现严重感染、饮食中断或调整胰岛素剂量不当等情况，可能导致酮症酸中毒。因此，在使用前应咨询医生，确保血糖控制稳定。SG1.T-2抑制剂虽然是一种

14、安全有效的降糖药物，但仍然存在一些不良反应。最常见的不良反应包括酮症酸中毒、低血糖、尿路感染、低血压等。如何应对SG1.T-2抑制剂的不良反应1 .定期监测血糖、血压、尿糖、尿酮体等指标，以便及时发现异常情况。2 .保持合理饮食，适量运动，避免低血糖反应的发生。3 .保持充足的水分摄入，避免脱水导致的泌尿道感染。4 .遵循医嘱调整药物剂量，避免血压下降过快引发的不适症状。5 .保持良好的生活习惯，避免高喋吟、高糖、高盐等食物，以减少其他不良反应的发生风险。6 .如在使用过程中出现任何不适症状，应及时就医，以便医生根据具体情况进行诊断和治疗。总结SG1.T-2抑制剂是一种新型的降糖药物,通过抑制

15、肾小管中SG1.T-2的活性来达到降低血糖的效果。虽然该类药物具有诸多优势，但仍存在一些禁忌症和注意事项，需在医生的指导下使用。了解适应症与禁忌症对于糖尿病患者来说至关重要，可以帮助患者更好地控制血糖水平，提高生活质量。此外，除了药物治疗外，糖尿病患者还应注意饮食控制、适量运动、定期监测等综合管理措施，以实现更好的血糖控制效果。如果您是糖尿病患者或对糖尿病感兴趣，敬请关注我们的后续文章，我们将为您带来更多实用的信息和知识.对于糖尿病合并心肾疾病或心肾风险的患者，理想的治疗方案应能强效降低血糖，同时保护心脏和肾脏功能。然而，单纯的胰岛素治疗虽然能降低血糖，但却无法兼顾心肾的保护。传统的降糖药多数

16、为保糖型机制，这意味着它们并不能从根本上缓解体内的高糖状态。那么，面对糖尿病合并心肾疾病或心肾风险的患者，应如何纠正他们的心肾功能呢？让我们先来看看一例真实患者的故事。李先生，58岁，高血压5年，糖尿病17年，高脂血症，并发多个靶器官损害，心脏、眼部、肾脏都出现了问题，最近感到肢体末端麻木，令他疑虑重重：！是几年前的就出了问题的眼睛、肾脏问题加重了，还是神经问题也找上门儿了？这名糖尿病患者，正面临着心肾等并发症的困扰。为找到有效治疗方案，首先来回顾一下他们的病例及治疗历程。患者的基本情况与治疗经过者档案58岁，T2DM病史17年此次因口干多饮17年,控制不佳1月就诊1、就诊时血糖管理情况：患者于17年前出现口干、多饮、体重下降等症状，诊断为2型糖尿病，并开始使用二甲双服等降糖药物