Q3C：杂质残留溶剂的指导原则.docx

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1、杂质:溶剂的指导原那么1 .介绍本指导原那么旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体平安条件下的可承受量，指导原那么建议运用低毒的溶剂，提出r一些残留溶剂毒理学上的可承受水平。药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或运用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或确定药物的性质，如结晶型。纯度和溶解度。因此.有时溶剂是合成中特别关键的因素。本指导原那么所指的溶剂不是慎重地用作赋形剂的溶剂，也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进展测定，并作出合理的推断。出于残留溶剂没有疗效，故全部残留溶剂均应尽可能.去，以符合产品

2、标准、GMP或其他根本的质量要求。制剂所含残留溶剂的水平不能高于平安值，一些溶剂可导致不承受的毒性（第一类，衣1）,除非被证明特殊合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应防止运用。一些溶剂毒性不太大（其次类，表2）应限制运用，以防止病人潜在的不良反响。运用低毒溶剂（第三类，表3）较为志向。附录1中列出了指导原那么中的全部溶剂。表中所列溶剂并非详尽无遗，其他可能运用的溶剂有待口后补充列人。第一、类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。新的平安性资料的获得而调整。含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的平安性资料应符合本指导原那么或原料药指导原那么（Q3A新原料药中的杂质）或新药制剂（Q3B新药制剂中的杂质）中所

3、述的杂质限制原那么，或者符合上述三者。2 .指导原那么的范围指导原那么范围包括原料药、赋形剂或制剂中所含残留溶剂.因此，当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。应进展残留溶剂的检验。也只有在上述状况下，才有必要作溶剂的检查。虽然生产商可以选择性地测定制剂，但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计第制剂中的残留溶剂。假如计算结果等于或低于本原那么的建议水平，该制剂可考虑不检查残留溶剂，但假如计算结果高于建议水平那么应进展检测，以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以到达可承受水平。果制剂生产中用到某种溶剂，也应进展测定。本指导原那么不适用于临床探讨阶段的准新原料药、准赋形剂和准制剂。也不适用

4、于已上市的药品。本指导原那么适用于全部剂型和给药途径。短期(如30天或更短)运用或局部运用时，允许存在的残留溶剂水平可以较高。应依据不同的状况评判这些溶剂水平。有关残留溶剂的背景附加说明见附录2。3 .通那么3.1 依据危害程度对残留溶剂分类“可耐受的日摄入量(TDI)是国际化学品平安纲要(IPCS)用于描述毒性化合物接触限度的术语。”可承受的日摄入量”(ADlJ是WHO及一些国家和国际卫生组织所用的术语。新术语“允许的H接触量(PDE)是本指导原那么中用于定义药物中可承受的有机溶剂摄入量，以防止与同一物质的ADI混涌。本原那么中残留溶剂的评价以通用名和构造列于附录1,依据它们对人体可能造成的

5、危害分为以下三类；(1)第一类溶剂：应防止的溶剂为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物。(2)其次类溶剂。应限制的溶剂非遗传毒性动物致癌或可能导致其他不行逆毒性测神经毒性或致畸性)的试剂。可能具其他严峻的但可逆毒性的溶剂。(3)第三类溶剂：低毒性溶剂对人体低毒的溶剂，无须制定接触限度；第三类溶剂的PDE为每天50mg或50mg以上。3.2 建立接触限度的方法用于建立残留溶剂的PDE方法见附录3。用于建立限度的毒理数据的总结见PharmeUropa,Vol.9,No.1,Suplcnicnt,April1997.3.3 其次类溶剂限度的选择方法制定其次类溶剂的限度时有两种选择。方法1:运用表2

6、中以PPm为单位的浓度限度，假定日给药量为IOg,以方程(1)计算。i11vd.1.1(XM)XrllJc方程(1)C(ppn)=PDE：mg/天剂量剂量：g/天这些限度对全部原料药、赋形剂和制剂均适用。因此，这一方法可用于日剂量未知或未定的状况、只要在处方中全部的赋形剂和原料药都符合方法I给定的限度，就可以以任何比例用于制剂。只要日剂量不超过IOg,就无须进一步计算。服用剂量超过IOg/天，应考虑用方法2。方法2：制剂中的每一种成分不必符合方法1的限度。药物中允许的残留溶剂限度水平，可依据表2中PDEmg/天及最大口剂量，用方程（1）来计算。只要证明已降低至实际最低水平，便可以认为这种限度是

7、可承受的、该限度能说明分析方法的精度、生产实力和生产工艺的合理变异，并能反映当前生产的标准水平。应用方法2时可将药物制剂的每种成分中残留溶剂会加起来，每天的总溶剂量应低于PDE给定的值。卜面举例说明如何用方法I和2来考虑制剂中的乙睛限度。乙睛的允许日接触量是4.1mg天，因此由方法1算出限度是410PPm;如现在口最大给药量是5.0g,制剂中含两种赋形剂，制剂中的成分和计算得到的最大残留乙睛量见下表：成分处方量乙睛量日（摄入）量原料药0.3g80()m0.24mg辅料一0.9g4(X)m0.36mg辅料二3.8g800PPm3.04mg药物制剂5.09728ppm3.64mg辅料1符合方法I限

8、度，但原料、辅料2和药物制剂不符合方法1限度，而制剂符合方法2规定的4.Img/天，故符合本指导原那么的建议值。乙睛作为残留溶剂的另一例了，日最大给药量5刀g,制剂中含两种赋形剂,各组分及计算得到的最大残留的乙睛最见卜表：成分处方量乙睛量（摄人）量原料药0.3g8(X)ppm辅料10.9g20(X)m辅料3.8g8(X)ppm3.O4mg药物制剂5.0g1016m此例制剂中乙睛限度总量既不符合方法1也不符合方法2。生产厂可先测定制剂，以确定在处方工艺中能否降低已睛水平，假如不能将乙胞水平降至允许范围，生产厂应实行措施降低制剂中的乙腊量：假设全部措施均不能降低残留溶剂的水平，厂方应供应其尝试降低

9、残留溶剂以符合指导原那么所做工作的总结报告，并以利弊分析报告证明允许该制剂存在的较高水平的残留溶剂。3.4 分析方法残留溶剂通常用色谱技术，如用GC法测定，如可能，刻药典上规定要检测的残留溶剂，应采纳统一了的测定方法。生产厂也可选用更相宜的、经论证的方法来测定。假设仅存在第三类溶剂；可用非专属性的方法如枯燥失重来检查。残留溶剂的方法论证应遵循ICH指导原那么：“分析方法论证：定义和术语及分析方法论证：方法学”。3.5 残留溶剂的报告水平制剂生产商须要了解有关赋形剂或原料药中残留溶剂量的信息，以符合本指导原那么的标准。以下阐述了赋形剂或原料药供应商应供应应制剂牛产商的信息的些例子。供应商应选择以

10、下一项： 仅可能存在第三类溶剂，枯燥失重小于%。 仅可能存在第M类溶剂，X、Y全部应低于方法1的限度。（这里供应商应将其次类溶剂用X、Y来表示） 仅可能存在其次类溶剂X、Y和第三类溶剂，残留的第三类溶剂低于方法1的限度，残留的第三类溶剂低于0.5%。假如可能存在第一类溶剂，应进展鉴定并定量。“可能存在系指用于工艺最终一步的溶剂和用于较前几步工艺的溶剂经论证不能全部除尽。假如其次类溶剂高于方法1的限度或第三类溶剂高于0.5%,应鉴定并定量。4.残留溶剂的限度因其具有不行承受的毒性或对环境造成公害，第一类溶剂在原料药、赋形剂及制剂生产中不应当运用。但是，为了生产一种有特殊疗效的药品而不得不运用时，

11、除非经过其他论证，否那么应按表1限制，1,1，I一三氯乙烷因会造成环境公害列入表I,其限度1500PPm是基于平安性数据而定的。衣1药物制剂中含第一类溶剂的限度（应防止运用）溶剂浓度限度（PPm）备注紫2致癌物四氯化碳4毒性及环境公害1,2一二氯乙烷5毒性Ij一二氯乙烷8毒性1,1,1一三氯乙烷1500环境公害4.2应限制的溶剂列于表2的溶剂，由于其具毒性，在制剂中应予限制，规定PDE约OJmg/天，浓度约IOppmo所列值不能反映测定所必需的分析精度，精度应为方法论证的一局部。表2药品中其次类溶剂溶剂PDEImg/天)浓度限度（PPm）乙晴4.1410氯苯3.6360氯仿0.660环氯乙烷3

12、8.838801.2一二氯乙烯18.71870二氯甲烷6.060()1,2一二甲亚独1.0I(X)N,N一二甲乙酰胺10.9I(FX)ZN一二甲基甲猷胺8.88801,4一二恶烷3.83802一乙氧基乙醇1.6160乙二醇6.2620甲酰胺2.2220正己烷2.9290甲醉30.0300()2一甲氧基乙醇0.550甲基丁甲0.550甲基环己烷11.81180N-甲基吐咯烷附48.44840硝基甲烷0.550毗嚏2.02(X)二氧噬吩烷1.6160四氯蔡1.0I(X)甲苯8.98901.12三氯乙烯0.880二甲苯*21.72170*通常为60%m：甲苯，I4%p:甲笨，9%o二甲素和17%乙基

13、苯。4.3 低毒溶剂第三类溶剂（见表3）可能低毒，对人体危害很小。第三类溶剂包括人们认为在药物中以一般量存在时对人体无害的溶剂，但该类溶剂中很多尚未进展长期毒性或致癌探讨。急性毒性或短期毒性试验说明这类溶剂几乎无毒、无遗传毒性。每日50mg或更少量无须论证即可承受（用方法1计算.即5000ppm或0.5%）假如能够反映生产实力和GMP的实际状况，更大的量也可承受。表3在GMP或其他质量要求中应限制的笫三类溶剂醋酸乙醇甲乙酮丙阳醋酸乙脂甲基异丁酮苯甲醍乙醍2-甲基-I-丙醇I-丁醇甲酸乙酯戊烷2.丁醇甲酸正丙醇醋酸丁酯正庚烷正戊醇叔丁基甲基醛嵇酸异丙酯醋酸异丁酯醋酸甲酯2-丙醉异丙基苯3-甲基-

14、I-丁醇醋酸丙酯二甲亚飒四氢吠喃4.4 没有足够毒性资料的溶剂以下溶剂（表4）在赋形剂、原料药和制剂生产中或许会被生产商采纳，但尚无足够的毒理学数据，故无PDE值，生产厂在运用时应供应这些溶剂在制剂中残留水平的合理性论证报告。甲基异丙酮表4无足够毒理学数据的溶剂1,1-二乙辄基丙烷1.1二甲基甲烷甲基四氢陕喃石油随三氯乙酸三氯乙酸2.2-二甲丙烷异辛烷异丙微术语遗传毒性致癌指通过影响基因或染色体而致癌。I.OE1.：lowest-observedeffectlevel的缩写。能视察到反响的最低量(lowest-obseruedeffectIeuei)是在探讨人体或动物接触某种物质时产生任何反响的频率或严峻性在生物学上显著增加的最低剂量。修正因子是由毒理学家评定的、由生物测定的结果转换成与人体平安性相关的系数。神经毒性某种物质引起神经系统不良反响的实力。NOE1.：no-observedeffectlevel的缩写。不能视察到反响的量(no-obseruedeffectIeuel)某种物质被人体或动物接触后，任何反响频率或严峻性在生物学上无明显增加的最高剂量。PDE是Permitteddailyexposure的缩写，指每日摄入药物中残留溶剂的可承受最