2024心磷脂参与线粒体稳态维持和功能调节的研究进展（全文）.docx

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1、2024心磷脂介与线粒体态堂持利功能调节的研究进展（全文）摘要心碱脂是主要存在于线粒体内膜的种结构独特的磷IIH,在线粒体稳态和功能倜节.中发挥重要作用C线粒体稳态方面，心磷脂参与线粒体分裂、融合和自噬，调节线粒体的含量与结构；线粒体功能方面，心磷脂在线粒体介导的氧化磷酸化、代谢物转运和细胞凋亡等过程中发挥r独特的作用。心磷脂稳态的失衡，具体表现为含量的改变、酰基链的重塑和过辄化，可导致线粒体功能障碍并参与多种与线粒体功能障碍相关疾病的病理生理过程。本文综述了心磷脂参与线粒体稳态维持和功能调节的研究进展，并介绍了心璘脂在线粒体功能障碍相关内分泌疾病中的作用，以期对心磷脂功能研究和相关疾病的治疗

2、起到启发作用。【关健词】心磷脂；线粒体稳态；线粒体功能；细胞凋亡；内分泌疾翔心磷脂是特异性存在于线粒体内膜的一种脂质成分，独特的结构使其在线粒体稳态和功能调节中发挥重要作用口。本文综述了心磷脂参与线粒体稳态维持和功能调节的研究进展，并介绍r其在线粒体功能障碍相关内分泌疾病中的作用C01心磷脂的结构与代谢途径心磷脂也叫双磷脂酰甘油，它的两个磷脂酰基团被中间的甘油桥连接,含有4个酰基与2个负电荷。心磷脂的这种较小的头部基团和大的疏水尾巴形成了圆锥形结构，使其可在脂水界面上施加负曲率。这种结构对靖的高蛋白密度、广泛的膜折段和连续的分裂融合特别重要。心磷脂代谢过程包括合成、重塑与降解几个过程。心磷脂的

3、合成在线粒体内膜(innermitochondrialmembrane,IMM)基质侧进行，初始底物是磷脂酸(PhOSPhatidiCaCid,PA)。PA经CDP-二酰甘油合酸、磷酸甘油能合成醐、磷脐酰甘油磷酸醐和心磷腑合成傩(C1.synthase,C1.S)催化合成不成熟的心磷脂C心磷脂重塑是指不成熟的心磷脂在Tafazzin、溶血心磷月斤酰基转移前1(IysocardiolipinacyItransferase1,A1.CATi)和单溶血心磷脂酰菸转移酷1(monolysocardiolipinacyltransferase1,M1.C1.AT1)等舱的作用下，形成成熟心磷脂的过程。心

4、磷脂的降解比其他磷脂慢得多，它可被璘脂雕降解。02心在线粒体程态中的作用心磷脂通过调控线粒体分裂、触合和自噬，协调这些动态过程之间的平衡2,从而改变线粒体的数属与形态，维持线粒体正常功能。MitOP1.D属于璘脂醉D(phospholipaseD,P1.D)超家族，可通过水解心磷脂产生PA介导线粒体外膜的融合2,且这一过程依赖于线粒体融合蛋白(mitofusin,MFN)1和2介导的线粒体外膜的连接。视神经萎缩蛋白(opticatrophy1,Opal)介导线粒体内膜的融合3。Ban等3在胎质体上研究发现心磷脂在IMM非对称性的融合中发挥重要的作用。当一个线粒体上的1.-Opal与相邻线粒体的

5、IMM上富含心磷脂的结构域相互作用时，融合才会发生。线粒体分裂是一个多步骤的过程，其中线粒体收缩的过程由动力蛋白相关蛋白1(dynamin-relatedProtein1,Drpl)介导。分裂时，Drp1被募集至线粒体膜表面心磷脂密度较高的区域C在DrPl发生自组装的同时，流动相的心磷脂分子结构也会发生改变，原本层状的心磷质变为非双层的、倒六边形结构,从而降低线粒体膜的流动性，帮助线粒体分裂4。线粒体自噬可去除功能受损的线粒体，限制活性班(reactiveoxygenspecies,ROS)的产生，维持细胞稳态。细胞应激，比如线粒体膜去极化时，心磷脂会从IMM迁移至OMM,并与微管相关蛋白1轻

6、链3(microtubule-associated-protein-I-Iightchain-3,1.C3)结合，促进自噬体的形成。心磷脂合成解或璘脂加扰酶(介导心磷脂从IMM迁移至OMM)敲除均会导致心磷脂与1.C3相互作用减弱5。03心确南对线粒体功能的调节作用线粒体对生物氧化、细胞凋亡和代谢物转运的调节依赖于蛋白质与脂质的互作。心磷脂可与结构各异的蛋白质相互作用，其头部带负电的亲水结构域可与氨基酸之间形成强亲水相互作用或插入到疏水性的蛋白质的裂隙中。因此，心磷脂可以在一些俄白复合体中发挥“胶水”的功能，维持蛋白质结构和功能的稳定。3.1心磷脂在氧化磷酸化中的作用心磷脂集中在电子传递链（E

7、TC）蛋白、ATP合成施和膜转运蛋白附近，对这些景白功能的发挥至关重要。ETC由4种浅白复合体组成（复合体I、n、ID和IV）,催化电子从NADH和FADH2转移至氧分子。复合体I、IU和IV可检测到心磷脂的特异性结合位点6。体外构建的纳米级瓶质双层间接证明了心磷版参与维持复合体11的稳定性。分析牛心肌线粒体中复合体IV的晶体结构发现，去除心磷脂后，相邻亚基发生解尚C这说明心磷胎充当“胶水”，维持豆合体结构的稳定。功能方面，去除心磷脂引起复合体IV的质子泵活性被完全抑制7o另外，ETC中的蛋白豆合体在IMM上以超级复合体（SUPerCOmPIexes,SCs）形式存在，而心磷脂重塑缺陷引起线粒

8、体中SCs稳定性降低。ATP合成前（复合体V）倾向于组装成超分子复合体。心磷脂对ATP合成酸的寡聚化和有序排列至关重要。冷冻电镜断层图像分析发现，野生型果蝇H行肌线粒体蜡高曲率区富含ATP合成的二聚体,且高度有序排列。心磷脂合成陶或TafaZZin突变的果愧线粒体中，ATP合成酶在高曲率区监度卜降，旦排列分散CATP合成前Fo结构域中的二环己基碳二亚胺结合浅白与心磷脂特异性结合形成稳定的脂质-柒白复合体,促进稳定的非双层结构的形成，从而促进质子的聚集和ATP合成能复合物的成型8。线粒体氧化磷酸化依赖于ATP/ADP载体（mitochondrialADP/ATPCarrier,AAC）功能的正常

9、发挥。AAC存在胞质侧开放和基质侧开放两种构象状态。在两种构象状态下，心磷脂的磷酸基团均可与AAC中带正电的口袋结构以氢键结合，并发挥AAC中不同结构域之间连接桥的作用9o对C的晶体结构分析发现，AAC单体上紧密结合有23个心磷月鱼心磷脂还与多种线粒体栽体蛋白相互作用，包括磷酸盐载体、丙酮酸载体和三瘦酸载体等1003.2心)在线粒体介导的钢Iwl亡中的作用线粒体外膜透化(mitochondrialoutermembranePermeabilization,MOMP)诱导细胞凋亡。MoMP下游的凋亡信号包括线粒体细胞色素C(CytoChrOmec,Cytc)的释放和含半胱锐酸的天冬氨酸蛋白水解f

10、i(cysteinylaspartatespecificproteinase,caspase)激活.心磷脂与Cytc相互作用对于启动细胞程序性死亡至关重要。细胞凋亡早期，心璘脂从IMM迁移至OMM,并与线粒体膜上的CytC结合，导致心磷脂的辄化。心磷脂还通过疏水作用破坏Cytc的三级结构，促进可溶性的Cytc从线粒体膜释放入胞质中。Cytc表现为电子传递活性还是轨化活性与Cytc的构象有关。心磷脂结合至Cytc会引起Cytc构象呈现层状结构，并诱导CytC的氧化活性。体外脂质体研究发现，CytC上含有两个不同位点可与心磷腑相互作用，分别称为A-位点与C-位点。A-位点是Cytc上带正电的赖氨酸

11、残基，可与带负电的心磷脂磷酸基团相互作用，有助于Cytc发挥电手传递和清除自由基的功能。C-位点是Cytc上的天冬酰胺残基，通过氢键与心磷脂的璘酸基团结合，引起一条非饱和酰基链插入Cytc的疏水孔道中，并激活Cytc辄化活性。另外,心磷脂可以在OMM上为CaSPaSe8提供平台，帮助其募集和功能的发挥11。BID是B淋巴细胞瘤2蛋臼家族中的一种促凋亡蛋白，可以被Caspase8剪切为tBID,tBID激活下游Bax和Bak蛋白在OMM的寡聚化,促进MOMP,04心鼻*异常的检浦对心磷腑定性、定量和定位的检测有助于研究心磷脂的功能。液相色谱-质谱(1.C-MS)对于心磷脂的含最和结构的检测具有很

12、高的灵敏度和选择性，但不能提供空间定位信息；成像质谱(MSI)可以显示心磷脂的定位,但实验基质的选择对实验结果影响较大,使MSI结果的可重基性低C这两种以质谱技术为基础的方法均无法实现活细胞中心磷断的检测12-13。NAO染色法操作简单，但灵敏度和选择性较低，遇光不稳定，且具有细胞毒性。HKC1.-IM是一种新型的荧光探针C相较于原有的检测心磷脂含地的手段，如NAO染色法与膜电位依赖性染色法，HKC1.-IM具有更高的灵敏度与选择性，并且可以在活细胞原位检测心磷脂。这项技术对于心磷脂研究和临床检测具存重要意义13O05心确南异常相关内分泌鹿病与治疔心磷脂含量、酰基链结构和饱和度的升常均会使线粒

13、体功能受损，可导致能址代谢障碍相关疾病，如Barth综合征C脂质在中枢神经系统中特别丰富.，可调节膜流动性、电信号转导和突触稳定。心磷脂异常与神经元功能异常有关，并在衰老相关神经退行性疾病中发挥作用，如帕金森病和阿尔兹海默病14。心磷脂酰基集中富含不饱和脂肪酸亚油酸，其中的双键结构使心磷版易被找化，这特性使其参与许多与氧化应激有关疾病的发病，如缺血再濯注损伤。还方报道指出，心磷脂异常与肿物的发生方关15。Elamipretide(SS-31)是一种水溶性四肽，与心磷脂结合减少CytC-C1.复合体形成和辄化心磷脂的产生16。EIamiPretide可有效改善线粒体功能，在糖尿病、糖尿病肾病、肌

14、腱病变、气道炎症和阿尔茨海默病中均具有良好疗效17-20。对Elamipretide在心磷脂异常相关疾稿中作Jn和机制的研究及临床试验的开展有助于拓展疾病的治疗手段。本文重点介绍内分泌疾病中的心磷脂异常，如糖尿病和甲状腺功能异常(图DO图1心磷腑异常与疾病5.1 糖尿病氧化应激与线粒体功能障碍促进了2型糖尿病患者细胞减少。昼夜节律紊乱显著增加2型糖尿病患病风险。有研究观察到昼夜节律紊乱人群的肌细胞中心磷脂含地下降21。在摄眼佐菌素诱导的糖尿病小鼠模型中，可以观察到心肌细胞线粒体中心磷脂含量减少和心磷脂酰基链的重塑，引起酰基链中不饱和脂肪酸含量增加，使得心磷腑更易在ROS作用下过氧化。A1.CA

15、Tl是调节心磷脂重翔的箫之一。饮食诱导的肥胖小鼠模型中，氧化应激引起A1.CATI表达卜.调，介导心磷脂酰基鞋重塑，使心磷脂更易被铜化，并引起线粒体功能障碍，ROS生成和胰岛素抵抗。在.A1.CATl敲除的肥胖小鼠模型中，复合体I的活性显著提高，脂质氧化减少，胰岛素抵抗改善。在糖尿病肾病小鼠中，Elamipretide显著增加了肾小球足细胞中线粒体数量，改善了线粒体斜的形态17,这提示心磷脂是糖尿病潜在的治疗靶点。5.2 甲状朦功能鼻常心肌细胞、肝细胞等高能址阳求细胞中心磷脂含地对于甲状腺功能的改变十分敏感.给予大鼠甲状腺索可以观察到心肌细胞和肝细胞线粒体中心磷脂含减增加，并伴随C1.S活性增

16、加。而丙破氧唯咤诱导的甲低大鼠模型中线粒体心磷脂含货减少，对甲低大鼠补充甲状腺素则可以使线粒体心磷脂含/恢复。甲状腺功能异常可能通过影响Cytc氧化能活性导致能量代谢的异常.甲低大鼠中Cytc负化的活性降低，而外源性补充心磷脂则有效恢复了CytC氧化施的活性。甲状腺功能异常引起的心磷脂含俄改变还会引起心肌细胞钙瞬变、钙衰变的异常，影响心肌细胞膜电位并最终导致心肌舒缩功能的改变22。甲亢伴随心肌细胞RoS生成增多。心肌细胞的高能应需求使其对甲亢相关的ROS损伤十分敏感。甲亢小鼠发生缺血-再灌注损伤时，线粒体生成更高水平的H2O2,且更易肿胀。甲亢小鼠中线粒体中多不饱和脂肪酸二十二碳六烯酸和花生四烯酸含最增加，且A1.CATlmRNA水平升高，说明心磷胎重塑参与甲亢发病过程。06结语与展叟作为线粒体内膜上种