脑钠肽生成与清除、作用、结构及临床应用.docx

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1、脑钠肽生成与清除、作用、结构及临床应用脑钠肽(BrainNatriureticPeptide,BNP)又称B型利钠肽(B-typeNatriureticPeptide)脑利钠肽，是继心钠肽(ANP)后利钠肽系统的又一成员，由于它首先是由日本学者Sudoh等于1988年从猪脑分离出来因而得名，实际上它主要来源于心室。BNP具有重要的病理生理学意义，它可以促进排钠、排尿，具较强的舒张血管作用，可对抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的缩血管作用，同ANP一样是人体抵御容量负荷过重及高血压的一个主要内分泌系统。心功能障碍能够极大地激活利钠肽系统，心室负荷增加导致BNP释放。BNP生成与清除BN

2、P主要由心室肌细胞合成和分泌，心室负荷和室壁张力的改变是刺激BNP分泌的主要条件。BNP的清除有两条途径：一是由利尿钠肽家族的C型受体介导,内吞入胞内后由溶朝体降解；：是经中性内肽醇(NEP)降解。BNP的结构合成与分泌BNP同ANP一样具有一个由17个氨基酸通过一对二硫键组成的环状结构，它对于受体的结合很必要，其中二硫键对于BYP的生物活性很重要。BNP具有种属特异性，大鼠的BNP由45个氨基酸组成，而猪、狗与人的BNP由32个第基酸组成，人类BNP基因片段位于1号染色体短臂的远端，与其上游的ANP片段相连，其反向转录脱氧核糖核酸(CDNA)由1900个核甘酸组成，BNP的信使核糖核酸5RN

3、A)由900-1000核昔酸组成，它可表达成BNB前体原，脱去N端的信号肽成为含108个氨基酸的BNP前体(proBNP),但并不储存于分泌颗粒，主要从心室分泌，在其分泌过程中或进入血液后分解为具有生物活性的BNP(含32个氨基酸的C端片段)及N端片段。左室延展及室壁张力对BNP的释放进行基础调节。B型利钠肽(B-typenatriureticpeptide,BNP)已成为临床上诊断心衰和判断预后的最常用指标。BNP的生理作用1.舒张血管：BNP直接作用于血管内游离钙离子，使其浓度减少的结果：BNP舒张血管的作用是不依赖内皮细胞的，血管口径越大反应越强，反之则减弱，可能与受体密度有关；且BNP

4、舒张血管的作用具有选择性，对不同部位的动脉作用强度不同。2 .降低血压：BNP的降压作用如ANP样，也是由于BNP的直接舒张血管的作用引起的心血量减少，以至于心输出量减少的结果。3 .利钠利尿：BNp利钠利尿作用与肾灌流压和肾小球滤过率增加，肾小管对钠和水的重吸收减少有关：抑制血管紧张素和醛固醇；BNP可抑制肾上腺分泌醛固阳，并可抑制肾素的分泌，使血管紧张素Il的形成减少，使醛固酮分泌减少从而使钠和水的排出增多。4 .抑制交感神经的传出冲动：其作用强度与ANP相似，作用机制也基本相同，还参与压力感受性调节：抑制动物饮水和摄盐：中枢性利钠利尿。BNP和NT-proBNP看似相似，实则有不少区别。

5、BNP和NT-ProBW对心哀的诊断界值存在差异，我国心力哀竭指南指出，BNP100ng/1.、NT-proBNP300ng/1.时通常可排除急性心衰,BNP35ng/1.、NT-proBNP500ng1.,心衰可能性极大，其阳性预测值为90%。目前，BNP已经做为心衰独立的诊断标准用于临床，根据美国纽约心脏病学会心衰分级标准（NYHA分级），无心衰者BNP80ng1.、心功能I级者BNP95-221ng/1.、心功能II级患者BNP221-459ng1.心功能11【级患者BNP459-1006ng/1.、心功能IV级患者BNPelo06ng1.0目前，在国际上把心衰患者BNP的阳性阈值定为1

6、00ng/1.,当BNP测值在正常值以卜时，可以认为能够排除心衰。有效诊断心衰方法NYHA分级（纽约心功能分级）用来评价心功能受损的程度，医生主要依据患者不同活动量时出现的临床衣现来判断心功能的状况，分为四个等级，I级最轻，IV级最严重。I级：口常体力活动（比如做家务、爬楼、步行100o米等）不受限制，不会出现疲劳、呼吸困难等。II级：体力活动轻度受限，步行500ToOO米或登3-4层楼出现疲乏、呼吸困难、心悸等，休息后症状消失。IH级：轻微体力活动（如日常家务、爬两层楼梯）,就会引起呼吸困难、心悸等，休息后有所缓解，但症状不会消失。N级：不能从事任何体力活动，休息状态下也存在心衰，活动后加重

7、。NYHA分级帮助心衰患者和医生简便、快速的判断心功能受损和病情严重程度，可以帮助选择合适的检查、治疗方案。脑钠肽包括BNP和NT-proBNP,是心衰时心室分泌的一种物质,通过抽血化验体内脑钠肽水平的高低和变化，可以用来诊断和鉴别诊断心衰、评估心衰严重程度、预后和治疗效果。一般心衰时BNP和NT-proBNP值越高，心衰越严重，预后也越差。另外，通过比较治疗前后BNP和NT-PrOBNP数值的变化，还可以辅助评价心衰治疗效果。如依据临床症状怀疑心衰的患者，抽血检查显示BNP和NT-proBNP数值升高，应及时进一步诊治明确心衰的诊断和开始必要的治疗。还应该注意BNP和NT-proBNP的正常

8、值受到年龄、性别、肾功能等相关因素的影响而不同，因此检杳到数值升高时应该寻求心内科医生都助判断是否是心衰。超声心动图超声心动图即一般说的心脏彩超，可以显示心脏结构、观察血流状态、评估心脏功能及治疗效果等，是心衰时评价心脏功能的简便、有效、动态、可重复的无创检查。心功能下降时要注意心脏超声1.VEF数值的变化（正常大于50%）,以及舒张功能的变化。BNP水平被高估情况1.肾功能不全肾脏是代谢和排泄体内许多物质的场所,包括BNP和NT-proBNP,但肾功能不全对二者的影响存在一定的差异。BW分子量较小，除了肾脏清除之外，还可通过血中的中性内切胸和蛋白朝清除；而NT-ProBNP主要由肾脏等器官清

9、除和排泄。肾功能不全对Npr。BXP的影响大于BNPe根据我国心力衰竭指南推荐，普通人群诊断急性心衰的NT-proBNP的界值为300ng1.,而肾功能不全（肾小球滤过率60mlmin）时应1200ng1.2 .年龄增加随着年龄的增加，体内许多激素水平均呈下降趋势，但BW似乎是个特例。已有多项研究证实，BNP水平在高龄患者中反而呈增高的趋势，其原因可能与高龄所致的肾功能下降、心肌顺应性下降及心脏质量增加等因素有关。我国心力衰竭指南推荐，诊断急性心衰时NT-ProBNP水平应根据年龄和肾功能进行分层：50岁以下的患者NT-proBNP水平450ng1.,50岁以上900ng1.,75岁以上应18

10、00ng1.3 .心房颤动房颤患者体内BNP的水平显著高于正常窦性心律人群，且心房组织的BNP浓度显著高于心室组织，表明房嵌患者BNP水平升高主要源于心房组织。此外，房颤与心衰这两种疾病具有相互促进的关系，两者常常合并存在，因此房颤患者体内B）IP水平升高并不难理解。4 .炎症和肿痛当人体存在炎症反应或者合并肿瘤时，在炎症因子的刺激下，体内BNP的合成和释放增加，这种效应可独立于心衰所导致的血流动力学改变。5 .甲状腺功能亢进在甲亢而不合并心力衰竭的患者中，Bw水平可升高数倍，在甲状腺功能恢复正常后BNP水平可随之下降。与炎症因了的效应类似，甲状腺激素也可以直接刺激体内BNP的合成和释放。6

11、.应用药物因为BNP在心衰的诊断和预后判断中应用广泛，很多人对BNP持有这样的误解：BNP是导致心衰的一种物质，并视BP如“猛虎”。BNP水平的升高可认为是心脏为拯救自己的一种手段，BW具有利钠、利尿和犷血管等作用，衰竭的心脏正是通过BNP升高试图减少自己承担的负荷。可惜的是，依靠心脏自己产生的BNP作用有限，难以逆转心衰的过程。正是基于这样的理论基础，一些治疗心衰的药物，如沙库巴曲缴沙坦和重组人脑利钠肽等，通过宜接补充或者抑制代谢等方法提高体内的BNP水平。应用这些药物时也会导致体内BNP水平升高，但不影响NT-ProBNP。因此，应用上述药物的患者，应检测NT-ProBNP.7 .IgG结

12、合后导致巨proBNP血症罕见情况下，体内的丫免疫蛋白（IgG）可以和ProBNP的N末端结合，形成分子量高达160000道尔顿的结合物，不容易在体内被清除，因此在检测时出现BNB极端升高而不符合临床表现的情况。BNP水平可能被低估情况1.肥胖这似乎是肥胖者身上出现的一个不太正常的现象，但许多研究结果已经证实了这一现象的存在。肥胖导致BNP水平下降可能与如卜机制有关：一方面，肥胖患者存在胰岛素抵抗，抑制体内BNPNT-proBNP的合成和分泌；另一方面,肥胖者脂肪细胞可表达BNP的两种受体NPR-A和NPR-C,促进BNP的代谢。2 .心包积液和限制性心包炎BNP的合成、分泌与心肌组织张力增高

13、有关，其中心衰引起的液体潴留是导致心肌组织张力增高的主要病因。当心包存在积液或者限制性心包炎时，如同给心脏穿上了厚厚的铠甲，心肌组织扩张受限。心包积液和限制性心包炎的患者，虽然心脏功能严重下降，但BNP升高却不明显。3 .处于急性肺水肿或急性心梗的早期在心衰加重或者急性心肌梗死的早期（1.5h以内），BNP水平的变化可不明显，这是由于BNp基因的表达、转泉、合成和分泌等过程需要一定的时间，过早检测没有真正反映病情的严重性。BNP测定测定血浆BNP浓度可以为临床提供许多有用的信息，常用的方法主要有：放射免疫法（IRA）、免疫放射测量法（IRMA）、电化学发光法（EC1.A）OIRA法测定批间及批

14、内的变异系数(CV)分别为14.8%.9.9%；IRMA法不经提取血浆BNP直接测量，使用ShionoriaBNP放免试剂盒测定，此测定系统采用两种抗人BNP单克隆抗体，种识别BNp的C端序列，一种识别其环状结构，即应用夹心法测定血浆BNP浓度，其最小可测量为2pgml,批问及批内的变异系数(CV)分别为5.9%、5.3%,此法较为敏感、准确、易于操作；而EC1.A则更为敏感、准确,批问及批内的变异系数(CV)仅为5.8%、3%,但成本昂贵。最近用于床边试验(POCT)的BW快速检验和酶免疫法(E1.ISA)已用于临床，具有快速、简便、价廉等优点，E1.ISA法批间及批内CV分别小于14%和5%0BNP在心血管疾病中作用1 .BNP在CHF中的应用BNP及NT-PrOBNP的浓度增高已成为公认诊断心衰的客观指标，也是心衰临床诊断上近几年的一个重要进展。2005年欧洲ESC慢性心衰诊断治疗指南，2010年急性心力衰竭诊断和治疗指南都推荐BNP作为心衰标志物。其临床意义如下：(1)心衰的诊断和鉴别诊断：如BNP100ng1.或NT-ProBMP400ng1.或T-ProBNP1500ng1.,心衰可能性很大，其阳性预测值为90%。急诊就医的