2024中和抗体治疗儿童重症呼吸道合胞病毒感染的研究进展要点（全文）.docx

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1、2024中和抗体治疗儿童重症呼吸道合胞病毒感染的研究进展要点(全文)摘要呼吸道合胞病毒(RSV)是幼儿严IgF呼吸道感染的主要病原体之一，RSV感染有较高的住院率和病死率。目前尚未报道方特异性抗RSV疗法。RSV主要由其表面F、G蛋白起到黏附及侵袭宿主细胞的作用。针对具有中和位点的F蛋白及G蛋白的相关单克隆抗体成为研发热点。本文对基于中和抗体抗RSV的机制、相关预防及治疗手段进行综述。呼吸道合胞病毒(respiratOrySynCytiaIvirUS,RSV)感染是幼儿严重下呼吸道感染的主要原因之一，有较高的住院率和病死率1URSV相关性肺炎住院率是流感或副流感病毒感染性肺炎的3倍2o2015

2、年全球有3300万儿童患RSV相关性肺炎，导致大约59600例5岁以下儿童死亡3。因此，有效治疗RSV感染是亟待解决的临床问题。迄今为止，尚未报道有效的RSV疫苗或特异性抗RSV药物，对于重症感染患儿，主要是支持性治疗，包括补液、吸氧、气道管理和必要时的机械通气41，目前，RSV治疗药物包括利巴韦林，预防性药物包括经典的帕利珠单抗,RSV特异性免疫球蛋白，以及2022年9月获批的尼塞韦单抗(NirSCVimab)。利巴韦林为核甘类抑制剂，其机制可能与其引起细胞内1.-酸性糖蛋白减少，抑制病毒转录有关5。尽管最近有研究表明它可能在降低病死率方面有作用5,但其疗效和安全性仍有争议，因此目前仅用于重

3、症感染患儿“1996年，含有较高的特异性中和抗体的RSV特异性免疫球蛋白(Respigam)成为美国食品和药品管理局第一个批准用于预防36冏早产儿和存在支气管肺发育不良且年龄24个月婴儿的RSV感染的药物I6,但由于帕利珠单抗的出现，于2004年3月被制造商撤回。帕利珠单抗是针对F蛋白的人源化单抗,可抑制RSV复制,于1999年获得欧洲药品管理局批准后普遍用于临床7o尼塞韦单抗比帕利珠单抗半衰期更长，2022年9月在欧盟及英国批准用于所有嘤儿预防RSV感染3目前针对中和位点F蛋白及G蛋白的单克隆抗体为研究的热点。近些年，中和抗体的应用能使易感或已感染RSV的患儿快速接受被动免疫，破少病毒在体内

4、的负荷，进而提供了一个快速高效的治疗方法。本文主要针对中和抗体对颈防和治疗RSV相关性肺炎患儿作用机制及目前临床应用情况进行综述，试图为未来RSV感染重症肺炎患儿的治疗提供新方向。1中和抗体治疗RSV感染的机制中和抗体是B淋巴细胞产生的某些抗体，能够与病原微生物表面的抗原结合，从而阻止该病原微生物黏附靶细胞受体、侵入细胞。中和活性意味着抗体降低病毒感染细胞的频率，中和的强度或效力由许多因素决定，但通常与蛋白质结合的特异性或部位、结合强度(亲和力和活动性)、病毒上结合部位的可及性以及对病毒上可用部位的占用程度方关8URSV基因组为152kb,包含10个基因，编码11种蛋白质。G和F蛋日是病毒粒子

5、表面的主要糖蛋白，F蛋白主要功能是介导病毒和宿主细胞膜的融合。G蛋白主要起附着作用，通过与种或多种宿主细胞表面分子相互作用结合到靶细胞Ho11F货白F蛋白是RSV的一种融合蛋白。RSV为包膜病毒，是通过F蛋白与一个或多个细胞表面受体结合19,使亚稳态融合前构象(pre-F)转变为稳定的融合后构象(Post-F)进入宿主细胞。与Tou样受体4结合诱导固有免疫反应，同时抑制细胞免疫。抗F蛋白抗体对病毒的中和作用是与融合前F蛋白结合，阻碍F蛋白构象改变，进而阻止RSV融合和进入宿主细胞10UF蛋白表面被划分为六个抗原位点：0、I、n、ff1.、IV和V0人体内抗体D25可使F景门稳定在Pre-F中，

6、与F果门结合位点为抗原位点011,是pre-F所特有的12,因此pre-F为疫苗的首选结合构象13。方研究表明,抗原位点。在免疫原性中起主要作用14。针对位点n、In或IV抗体的中和活性高低不等，位点I特异性抗体中和活性较差，甚至缺乏中和活性15。PrC-F还包含p27序列，有研究表明，用F-p27肽免疫的小鼠体内产生了更高滴度的中和抗体16,较未接受免疫的小鼠，其体内病毒栽随较低，肺部影像学改变较轻17。同时F蛋白还具有较高的稳定性，RSV-A和RSV-B之间的F胞外域序列差异约为5%,因此即使既往感染的人体内已存在中和抗体，RSVF蛋白的免疫逃避过程也不会发生大成的抗原漂移18。1.2G蛋

7、白G果白是RSV膜蛋白的一种，为介导RSV与细胞表面结合的附着景白，也是RSV疫苗的重要靶点19。新生儿感染RSV后，G蛋白特异性激活调节性B淋巴细胞，释放白细胞介素-10抑制记忆Th1.细胞的产生，因此调节性B淋巴细胞的百分比与疾病严重程度和病毒载量呈正相关20G蛋白的中央保守域(centra1.conservativedomain,CCD),包含中和位点丫】和丫221J0CCD中存在CX3C趋化因子，而CX3C趋化因子受体1配体在人的肺组织中表达，与免疫细胞在组织中的活动度相关22J0因此G蛋白可与人肺组织上皮细胞及免疫细胞中的CX3C受体1结合，且表达CX3C受体1的细胞对RSV感染高度

8、敏感23同时CX3C趋化因子与CX3C受体1结合可诱导核仁素并抑制纤毛细胞基因的转录24K核仁素证实是体内的一种功能性RSV受体，介导病毒的进入25。有研究表明，CCD的完整性对产生有效的G蛋白中和抗体是必不可少的26oCCD突变体CX4C可以抑制CX3C与CX3C受体1结合,且含有CX4C的疫苗可产生更高滴度中和抗体27因此，在设计RSV疫苗时，G蛋白CCD和CX3C可作为重要靶点。2中和抗体在RSV感染的临床应用目前已有多种中和抗体应用于预防及治疗RSV感染的患儿，主要包括单克隆抗体、免疫球蛋白等。2.1 单克隆抗体2.1.1 靶向F蛋白预防性单克隆抗体：帕利珠单抗（抗原位点II）,由于其

9、成本较高、疗效适中仅限于高危婴儿的被动免疫预防，且对于大多高危患儿其性价比较低28U在RSV感染后使用帕利珠单抗与安慰剂没初显著差异29。莫维珠单抗是比帕利珠单抗亲和力更高的衍生物，降低了美国足月婴儿RSV感染的住院率30,但由于安全问题（等麻疹和过敏反应），未能获得美国食品和药M管理局批准【31U有研究表明，尼塞韦单抗（位点0）与安慰剂相比，单次注射后的儿童RSV相关下呼吸道感染的患病率更低32,且活性比帕利珠单抗高5。倍以上33。在近期对健康早产儿的研究中，以50mg的剂量维持抗体浓度,预测至少5个月内不会感染RSV,几乎覆盖整个流行季节34,其在2022年9月已获得欧盟和英国批准上市。S

10、uptavumab（位点V）与帕利珠单抗相比，在微量中和试验中对RSV-A和RSV-B的中和作用分别高出10倍和5倍。但是近期一项3期临床研究表明其不能降低RSV相关下呼吸道感染率，因为其无法对突变的RSV-B发挥中和作用35o治疗性单抗：RiIematoVir是一种选择性强效RSVF蛋白抑制剂，可有效抑制病毒复制并降低患者感染的严重程度I36。首例儿童Ib期研究评估了给予RSV感染住院婴儿（124个月）多次口服Ri1.ematoVir的药代动力学，必本与成人相似，且7d后的安全性及耐受性均较好37h但还需对剂盘范围进行研究，评估其在感染人群中的有效性和安全性，以全面评估临床结果和治疗价值38

11、oPresatovir是一种靶向F蛋白的融合抑制剂，GS-5806是种有效的选择性RSV熨制抑制剂，通过抑制F蛋白介导的细胞间融合，从而阻止RSV进入宿主细胞。尽管GS-5806可使上呼吸道感染患者的G分泌物中RSV病毒载肽降低，但对呼吸衰竭及病死率没方显著影响I39。因此，下呼吸道感染时，GS-5806治疗效果不佳。项研究显示，社区获得性RSV感染患者出现症状入院时，融合抑制剂的治疗街口可能已经关闭，因此与安慰剂相比，预后差异无统计学意义I4002.1.2 靶向G蛋白抗G蛋白单克降抗体可以直接中和人气道上皮细胞中病毒的感染性，在预防和已感染的动物模型中可显著降低RSV感染发病率及其体内病毒载

12、收41U一项多中心对照研究显示，感染者体内G蛋白中和抗体的浓度最低，但其中和活性最高，可能在降低疾病严重程度方面发挥作用I42h人3D3为特异性抗G蛋白单抗，可显著减少感染时气道炎症因子及嗜酸性粒细胞数量，同时降低气道高反应性43J0鼠单克降抗体131-2G,与G蛋白的CCD结合，阻断其与CX3C受体1结合441,在治疗上可减轻肺部炎症4502.2 特异性RSV免废球蛋白RSV特异性丙种球蛋白（ReSPigam）是一种超免疫球蛋白产品，由具有高RSV中和抗体滴度血浆库制备。在一项对510例支气管肺发育不良和（或）有早产史的儿童进行的随机、双盲、对照的多中心研究中，与安慰剂相比,每30天使用Re

13、spigam可使RSV感染住院率降低41%46）.还有研究表明，静脉注射免疫球蛋白和利巴韦林联合使用比单独使用对棉花大鼠的RSV感染更有效47J0但是由于帕利珠单抗的出现，制造商于2004年3月停止生产Respigam0RI-002是从经鉴定和选择具有高滴度RSV中和抗体的供体血浆中收集的特异性免疫球蛋白，对重症感染患者可维持稳定的IgG谷水平,具有保护作用I48有研究表明，RI-002不仅可以控制病毒史制，还可以通过减少肺实质和气道内层上皮的损伤来改善免疫功能低下患者的预后，但还需要进一步的研究证实4903小结中和抗体在重症RSV感染中彳潜在的重要应用价值，基于F蛋白与G蛋白的单克隆抗体为当卜研究的热点。目前尚无治疗性单克隆抗体被批准应用于临床，制备出覆盖面广、半衰期更持久的中和抗体为研究的长期目标。中和抗体的中和作用机制仍未完全明确，可能的作用靶点还有待进一步探究，处于临床试验阶段的单克隆抗体还需明确其疗效及安全性。