2024动脉粥样硬化炎症管理要点（全文）.docx

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1、2024动脉粥样硬化炎症管理要点（全文）动脉粥样硬化传统上被认为是一种与脂质相关的疾病，现在被理解为一种具有重大全球健康影响的慢性炎症性疾病。巨噬细胞摄取氧化低密度脂蛋白（Ox1.D1.）可部分转化为高密度脂浅门或积聚为脂滴，形成对斑块稳定性至关重要的泡沫细胞,此外，巨噬细胞在斑块内表现出多种表型，促炎型占主导地位，其他类型专门用于破裂部位的碎片消除。CD4+T和CD8+T细胞参与这些过程会促进炎性巨噬细胞状态，抑制血管平滑肌细胞增殖，并增强斑块不稳定性。本文将介绍成像和生物标志物技术的毋新进展，这些进展增强了我们对疾病进展的理解。此外，本文还指出了当前治疗的局限性，并强调了新兴抗炎策略的潜力

2、。不确定潜能克隆性造血（CH1.P）及其在动脉粥样硬化中的意义1 .作为动脉粥样硬化危险因索的CHIPCH1.P的特征是造血干细胞（HSC）或其后代中的体细胞突变，导致遗传上不同的克隆扩增。这些突变通常在控制造血的关键基因中观察到，为受影响的细胞提供了竞争优势。CHIP主要与衰老有关，代表了血液系统恶性肿瘤的前兆状态，如白血病和骨惭增生异常综合征1。最近的研究发现，CHIP是动脉粥样硬化的独立危险因素。研究表明，即使在没有高脂血症、2型糖尿病、高血压和吸烟等传统心血管危险因素的情况下，CHIP的发生也与冠状动脉心血管疾病和全因死亡率的增加有关2-31,.CHIP在老年人中尤其普遍，70岁以上的

3、人中约有10%20%受到影响。TET2、DNMT3A.ASX1.1.和JAK2等基因的突变在飘动CHIP中起着关键作用4。具体而言，TET2突变会破坏正常的DNA去甲基化过程，从而上调促炎基因，导致内皮功能障碍和动脉粥样硬化斑块的发展5-6）。DNMT3A的突变改变了控制细胞增殖和凋亡的关键调控基因的甲基化和表达7-8。通常，这些突变会导致基因启动子的高甲基化，使参与细胞周期进入和凋亡的重要基因沉默C这种沉默促进了不受控制的细胞增殖，这是动脉粥样硬化斑块形成的标志。ASX1.1.突变影响染色质修饰，破坏组蛋白修饰的正常模式，并损害对免疫反应和炎症至关重要的基因的转录活性7-9。这种表观遗传失调

4、加剧了炎症反应，从而加重了血管损伤，增加了动脉粥样硬化斑块的脆弱性。此外，JAK2的突变激活了JAK-STAT信号通路，这对许多细胞过程至关重要，包括炎症、存活和增殖UO-11。在CH1.P的情况3该途径的激活会促进炎性细胞因子和生长因子的产生,从而增强动脉粥样硬化病变内炎性细胞的募集和存活。这些突变可以增加炎性细胞因子的分泌或改变细胞因子的调节，从而引发动脉壁内的炎症反应，促进斑块的形成和进展12。此外，这些基因改变可能会破坏免疫细胞的发育和功能，导致免疫失调和炎症反应增强，进一步影响动脉粥样硬化斑块的稳定性和形成13c2 .CHIP与心血管疾病的流行病学证据BMDC（Bioimagcand

5、theMa1.moDietandCancer）研究的重要发现表明，与没有CHIP的人相比，CH1.P患者的冠心病（CHD）风险显著增加，且更容易罹患早发性心肌梗死（MI）14o来自这些和其他前瞻性队列的英萃分析表明，变异等位基因频率至少为10%的个体患冠心病的风险增加了2.2倍（校正后PvOQO1.）,而变异频率较低的个体患CHD的风险增加1.4倍（P=016;异质性P=0.24）c值得注意的是，DNMT3A.TET2、ASX1.1.和JAK2的突变与更高水平的冠状动脉钙化有关，这表明CHIP突变与心血管疾病风险之间存在直接联系。细胞因子和炎症小体在动脉粥样硬化炎症中的关键作用1 .白介素（I

6、1.）-1家族成员在动脉粥样硬化中的作用I1.-1.是一种关键的细胞因子，主要由单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞产生。它通过剌激内皮细胞中黏附分子和趋化因子的产生，从而促进包括I1.-6在内的各种炎症介质的表达，在动脉粥样硬化形成中起着至关重要的作用I1.-1B的激活和稀放取决于其转录后处理,这对其成熟至关重要15。I1.-I家族的其他成员，如I1.-Ia和I1.-18,也会显著影响动脉粥样硬化过程。I1.-Ia和I1.-1.都与I1.-IR1.受体结合，并发挥类似的促炎作用。I1.-Ia尤其与促进内皮功能障碍、损告血管舒张和增强白细胞黏附有关，从而加重血管壁内的炎症反应口6。与此同时，I1.-

7、18可增强一系列促炎细胞因子的产生，如肿痛坏死因子(TNF)-a、I1.-6、干扰素(IFN)丫和C反应能白(CRP),并上调降解原纤维胶原的间质胶原能等施，从而通过使纤维帽变薄导致斑块不稳定17-18)。2 .I1.-17的放大作用以及I1.-37和I1.-JRa的抗炎作用I1.-17通过诱导细胞因子的分泌进一步放大血管炎症，包括I1.-6、粒细胞集落刺激因子和粒细胞巨噬细胞集落刺激因素，以及增强动脉粥样硬化部位中性粒细胞募集和活性的各种趋化因子19-21。与这些促炎细胞因子相反，I1.-37和I1.-IRa是关键的抗炎剂。这些细胞因子与I1.-Ia和I1.-1.竞争结合I1.-I受体，有效

8、抑制受体的激活，从而减轻动脉壁内的炎症反应。3 .I1.-6引发的继发性炎症级联反应和I1.-6水平升高的影响比-6是由各种细胞类型分泌的继发性促炎细胞因子，包括巨噬细胞、单核细胞、成纤维细胞和内皮细胞，特别是在I1.-1.激活时。这种细胞因子是炎症级联反应的多效性匕游调节因子，在动脉粥样硬化血栓形成的发病机制中起着关键作用。在与特定受体或可溶性I1.-6受体相互作用后，I1.-6形成与gp1.30蛋白结合的复合物，触发信号通路，导致急性期反应物的产生，如CRP、纤维蛋白原和纤溶醐原激活物抑制剂-1。这些反应物是动脉粥样硬化血栓形成过程中不可或缺的22。I1.-6水平升高一直与急性冠状动脉综合

9、征(ACS)患者主要不良心血管事件(MACE)风险增加有关，突显了其作为临床环境中评估风险的生物标志物的潜力23。此外，I1.-IB通过促进内皮细胞和平滑肌细胞(SMC)的炎症反应来增强血管炎症，从而增加黏附分子的表达，并将单核细胞和T细胞等臼细胞吸引到炎症部位24。此外，I1.-18与血管炎症和动脉粥样硬化的进展密切相关，因为它促进泡沫细胞的形成并增加细胞因子的释放，进一步加剧血管壁内的炎症反应25)。4 .I1.-10对血管炎症的进一步影响炎症是动脉粥样硬化发病机制的基础，细胞因子和炎性小体在其机制中起着关键作用。本文深入探讨了这些关键介质在动脉粥样硬化炎症过程中的详细功能CI1.-IB主

10、要由单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞合成，在动脉粥样硬化形成中至关重要，它刺激内皮细胞产生黏附分子和趋化因子，进而促进包括I1.-6在内的各种炎症因子的表达C重要的是，I1.-邛从前体形式激活需要胱天果门的T的施促作用，由N1.RP3炎性小体促进.N1.RP3炎性小体由具有PYD和CARD结构域的蛋白质复合物组成，在先天免疫细胞中充当细胞内传感耀。这种炎性小体可以识别各种病原体相关的分子模式(PAMP)和损伤相关的分子模型(DAMPs),包括胆固醉晶体26和ox1.D1.271,导致胱天蛋白艇-1的激活，随后将促炎细胞因子I1.-1.和I1.-18切割成其活性形式28-29。5 .黑色素痛2(A

11、IM2)和N1.RP3炎症小体在斑块失稳和炎症反应中的作用N1.RP3炎症小体的激活通过触发胱天蛋白懒1对焦孔索(gasdermin)D的切割在动脉粥样硬化中起着关键作用。焦孔素D一旦被激活，就会诱导细胞膝上的孔隙形成，导致焦亡，这是一种与动脉粥样硬化有关的程序性细胞死亡30。同样，黑色素瘤(Me1.anoma)2(AIM2)炎性小体被微生物病原体或因细胞损伤而释放的宿主DNA的细胞质双施DNA激活C这种激活促进了动脉粥样硬化斑块内的炎症反应31-321eAIM2炎性小体通过识别和响应细胞质双链DNA,促进动脉粥样硬化的炎症环境，从而诱导I1.-IB的产生并加剧炎症状态33-34。这种炎症在动

12、脉粥样硬化的进展中起着关维作用，导致内皮功能障碍和随后的血管通透性增加，从而促进炎性细胞向血管壁的浸祠31。炎症小体激活产生的细胞因子如I1.-I和I1.-6在驱动炎症过程中起着重要作用，导致斑块不稳定和最终破裂。I1.-I增强血管内皮和SMC炎症，增加黏附分子的表达，并将单核细胞和T细胞募集到炎症部位120。同样，I1.-6促进内皮细胞的增殖并加剧炎症反应，从而加速动脉粥样硬化的发展28,361o此外，活化免疫细胞释放的促炎细胞因子和趋化因子进一步促进额外炎性细胞的募集和活化，破坏r斑块稳定性，增加r斑块破裂的风险37。斑块破裂后，泡沫细胞中的胆固醉和其他物质暴露在血液中，引发血栓形成，导致

13、急性心血管事件38。这种夏杂的级联反应强调了炎性小体和细胞因子在动脉粥样硬化病理生理学中的关键作用，突显了它们作为治疗干预靶点的潜力。动脉粥样硬化炎症靶向治疗的挑战、创新和未来之路1.炎症在动脉粥样硬化中的复杂双币:作用必须承认，我们目前对动脉粥样硬化背后的炎症机制的理解仍然有限，所涉及的细胞和分子机制需要进一步探索。炎症在动脉粥样硬化不同阶段的双重作用是一个重大挑战。在M1.的急性期，促炎细胞对于清除坏死组织至关重要，而在后期，抗炎细胞通过促进成纤维细胞增殖来促进蛆织修豆39。这种熨杂性表明，一刀切的抗炎治疗方法在动脉粥样硬化疾病的不同阶段可能无效。未来的策略可能需要侧重于更精确地靶向生物标

14、志物、最佳干预时机和适当的患者选择，以提高治疗效果。2.个性化抗炎治疗的挑战和创新在实施抗炎治疗之前需要精确评估炎症状态，这使动脉粥样硬化的管理更加复杂。动脉粥样硬化患者的炎症活动可能存在显著差异，从低到高的炎症水平。例如，CANTOS试脸发现，CRP水平较高(2.0mgd1.)的患者对抗炎治疗反应更积极，提示了基于特定炎症标志物的定制疗法的潜力140-41。此外，另一项研究强调，与低水平的患者相比，1.D1.-C水平升高的患者从抗炎药中的获益更多。在CHIP及其与动脉粥样硬化的关联背景下，CHIP升高的衰老生物标志物可能成为动脉粥样硬化患者选择抗炎治疗的重要指标。因此，通过CRP以外的可旅生

15、物标志物准确确定患者的炎症状态至关重要。这种分层允许选择特定抗炎干预措施的最佳候选者，确保治疗具有针对性和有效性。目前的挑战是完善这些策略，并开发出能够准确反映动脉粥样硬化旦杂炎症情况的额外生物标志物，从而提高治疗干预的准确性。纳米技术和仿生学的最新进展实现了更精确的药物递送系统和动脉粥样硬化炎症的局部调节42。例如，BejeranO等43展示了纳米粒子可以特异性地靶向MI后模型中的巨噬细胞富集区。这些纳米粒子携带miR-21模拟物，将巨噬细胞从促炎表型改变为修复表型。同样，GaO等44开发了涂有巨噬细胞膜的纳米颗粒，专门用于靶向动脉粥样硬化斑块。这种方法利用巨噬细胞的独特生物学特性和斑块内活

16、性氧水平的升高，在需要的地方精确释放药物，与传统的药物输送方法相比，可以提高疗效并减少全身副作用45)。这些靶向递送系统旨在提高药物疗效，并最大限度地减少与全身给药相关的不良反应。通过将药物集中在炎症部位，这些技术可以潜在地降低所需的治疗剂最，从而为患者提供更安全、更有效的治疗选择，同时减少全身副作用的可能性。许多研究将纳米技术应用于双重诊断和治疗目的，其中纳米颗粒载体既用于成像又用于递送治疗学M6。此外，这些纳米粒子可以运输基因疗法或调打剂，以调节与炎症或免疫反应相关的基因表达47。尽管纳米技术的应用前景广阔，但仍然存在一些挑战，特别是关于纳米颗粒在人体内的生物相容性和安全性。确保这些携带者不会引发免疫反应或其他不良反应至关重要.此外，必须提高纳米粒子在复杂生物环境中的稳定性及其递送效率和靶向准确性，以确保足