2024帕金森病中左旋多巴诱导异动症的发病机制和治疗进展要点（全文）.docx

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1、2024帕金森病中左旋多巴诱导异动症的发病机制和治疗进展要点(全文)帕金森病(ParkinsonSdisease,PD)是世界第二大中枢神经退行性疾病，在中老年人群中较常见，主要表现为静止性震颤、运动迟线、肌强直和姿势障碍。这些运动症状与中脑的多巴胺(dopamine,DA)能神经元丢失密切相关。目前，左旋多巴(1.-dopa)仍然是PD药物治疗的金标准，其可以有效补充PD患者体内的DA水平。PD早期，患者服用左旋多巴效果显著，因为DA能神经元能够有效储存外源性DA并调节其释放,维持纹状体内DA受体(dopaminereceptor,DR)的生理功能然而，长期服用左旋多巴会出现左旋多巴诱导的异

2、动症(1.evodopa-induceddyskinesia,1.ID)。国外研究报道,接受左旋多巴治疗10年后,80%-90%的患者会出现1.ID。随着病情的发展，左旋多巴使用剂盘的增加进一步加剧1.ID,严重降低患者的生活质量。文中旨在探讨左旋多巴诱导1.1.D的病理生理机制，就目前国内外正在进行临床前研究或临床试验的治疗方法进行综述，希望能为临床工作提供一些指导。1、1.1.D的流行病学PD患者在应用左旋多巴3-5年后开始出现1.ID,随着使用左旋多巴剂M的增加，相关症状也会进一步加重,提示左旋多巴是导致1.ID的直接原因。然而，一项研究(2014)表明1.1.D与PD疾病进展的关系更为

3、密切。另一项研究(2010)也显示，1期或15期PD患者没有运动并发症，而4期或5期患者中有60%出现1.ID,该研究支持1.ID的发病率随病情加重而增加的观点。此外，还有研究发现，左旋多巴可能会以多种方式影响1.ID的表现，包括给药制剂的类型和作用模式。1.1.D的另一个主要发病风险因索是PD的发病年龄。有研究发现，年轻患者发生1.ID的风险更大，在40-49岁的PD患者中，服用左旋多巴5年后，有70%出现1.ID;而在50-59岁的PD患者中，有42%出现1.ID。与男性比较，女性更容易发生1.ID。此外，体重较轻和病程中体重减轻患者也会增加1.ID的风险。2、1.1.D的类型及临床表现按

4、照与左旋多巴效果时项的关系，1.ID主要分为3种类型：分别是剂峰异动(peak-dosedyskinesia,PDSK)、双相异动(diphasicdyskinesia,DDSK)以及“关期”肌张力障碍(off-perioddystonia)o一般而言，左旋多巴诱发的1.ID从母初受PD影响的一侧开始，表现为舞蹈样动作、肌阵率、静坐不能、肌张力障碍，等。舞蹈症和肌张力障碍通常出现在面部、口腔、躯T和四肢，而其他类型则多见于手足C此外，舞蹈症主要表现为不自主运动，特征是无目的、无节律且生硬；肌张力障碍主要表现为肌肉持续性收缩；肌阵挛是指全身一块肌肉或一组肌肉突然抽搐或抽动。PDSK是1.ID的最

5、主要形式，75%-80%的患者会出现相关表现。PDSK发生在左旋多巴血药浓度峰值时，主要特征表现为舞蹈样运动，但也可能出现四肢、躯干或口面部肌肉的肌张力障碍。虽然通过减少左旋多巴剂量可以缓解症状，但是既要保证左旋多巴治疗效果，又要避免产生异动，两者之间的平衡难以掌握CDDSK多出现在左旋多巴的血药浓度出现波动时,主要表现为肌张力障碍，加大剂量可以改善症状。“关期”肌张力障碍通常发生在左旋多巴血药浓度水平最低的时候。由于患者夜间通常不服药，因此常在早晨消醒时，体内左旋多巴的血药浓度降至最低，这类1.1.D大多发生在清晨，表现为最初受PD影响的侧脚内翻或同侧脚趾向下卷曲，对左旋多巴反应良好。值得注

6、意的是，早发性PD患者也会出现类似症状，临床医生需要将其与1.ID进行区分。3、1.1.D的病理生理机制当大脑功能正常时，DA通过DA1.型受体(D1.R)剌激直接通路，并通过DA2型受体(D2R)抑制间接通路。PD患者中，直接和间接通路之间存在不平衡，内侧苍白球(g1.obuspa1.1.idusinternus,GPi)过度活跃，抑制了丘脑运动，进而限制了相应运动区的活动。此时，多巴胺转运体(dopaminetransporter,DAT)从左旋多巴中摄取外源性DA并将其储存在突触前小泡中。因此，PD患者早期在接受左旋多巴治疗时，突触间隙中的DA水平相对稳定，治疗效果较好；随着疾病进入晚期

7、阶段,DA能神经元和DAT的严重丢失会导致其储存DA的加力度失。当患者服用左旋多巴时，突触间隙中的DA浓度明显增加，进而诱导1.ID的发生。此外，1.ID的产生机制还与DAR受到的脉冲式剌激、非DA能神经递质的异常改变、皮质-纹状体突触可塑性变化密切相关。3.1 DAR水平受到脉冲式刺激与1.1.D的发生密切相关患者接受左旋多巴治疗时，其纹状体中DAR的水平会发生变化。研究表明，在出现1.1.D的灵长类动物模型中，可以观察到纹状体中DIR的密度增加，而D2R的水平并没有发生一致变化.表明D1.R参与了运动障碍的发生，而D2R对其病理影响可能较小。研究发现，DAR的脉冲式刺激是1.ID发生的主要

8、机制C在非PD患者的大脑中，纹状体DAR是持续激活的，而在给PD患者注射左旋多巴后，由于左旋多巴的半衰期较短，会出现脉冲式剌激，进而改变基底节的输出，导致毋常见的1.ID形式出现，即PDSKo简单来说，在PD早期阶段，剩余的DA能神经元会储存来自左旋多巴带来的过肝的外源性DA,大脑中DA水平可以保持稳定。随着病情的发展和DA能神经元的不断丧失，DA不再能正常储存和释放，出现波动性耗放，最终大脑中DA水平与血浆中左旋多巴的浓度相对应，对异常变化的DAR产生脉冲式刺激，导致患者出现症状的波动。3.2 非DA能神经递质的异常改变对1.ID的影响正常情况下，左旋多巴在黑质DA能神经元脱段为DA,随后由

9、DAT转运至突触小泡，并储存在那里。DA释放到突触间隙受到D2R和DAT的调节。然而，外源性左旋多巴可能会在5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)神经元末梢和去甲肾上腺素(noradrena1.ine,NE)能神经末梢发生代谢。虽然5-HT神经元末梢能够将左旋多巴转化为DA,并释放DA,但由于其缺乏D2R和DAT,5-HT神经元不能调节DA的稀放。随着PD的进展和DA神经元的不断死亡，纹状体的DA会从5-HT神经元末梢错误群放，诱导产生1.IDC研究发现，5-HT神经元突触被破坏后，1.1.D会被阻断，抑制5-HT的摄取可以改善1.ID。NE能神经末梢也有类似的作用，它

10、们表达氨基酸脱酸醐(aminoaciddecarboxy1.ase,AADC),可将左旋多巴转化为DA,导致纹状体中DA水平的波动性变化C此外，有研究支持谷氨酸(g1.utamicacid,G1.u)传递在1.1.D发病过程中发挥重要作用。不管是1.1.D患者的尸检或者1.1.D动物模型中，都发现了皮质纹状体G1.u能递质异常活欢。G1.U神经递质可通过离子型谷瑟酸受体(iG1.uRs)和代谢型受体(mG1.uRs)刺激神经元。有研究提示，iG1.uRs中N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methy1.-D-asparticacidreceptor,NMDAR)和Q-如基3羟基-5-甲基-4-异

11、恶理丙酸受体(-amino-3-hydroxy-5-methy1.-4-isoxazo1.e-propionicacidreceptor,AMPAR)均与1.1.D的病理有很大关系，而这两种受体都存在于患有1.1.D的PD患者的纹状体中。此外，NMDAR的磷酸化状态和亚细胞定位存在异常，也与1.1.D的发生才关。目前，金刚烷胺(NMDA受体拮抗剂)是治疗1.1.D最有效的药物，旦不会影响左旋多巴的抗PD效果，这也支持了上述结论。AMPA拮抗剂虽然效果较差，但也能部分缓解1.ID。以上结果均提示，G1.u水平升高在1.ID的进展中发挥作用。近年来，力.研究提示阿片肽类包括小内啡肽、脑啡肽、强啡肽

12、也会对1.1.D起到调节作用。动物实验发现使用阿片受体激动剂可以减轻1.IDo此外,内源性大麻素(cannabinoid,CB)可与DA、GhI相互作用，调节运动功能。CB】受体在GPi内部高度表达，不管是激动剂还是拮抗剂对1.ID都有减轻作用.3.3 皮质-纹状体突触可般性变化可影响1.ID的发生黑质纹状体DA能神经元的缺失可导致多种变化，其导致的突触可塑性变化也会影响1.ID的发生。生理情况下，皮质-纹状体信号通路存在双向突触可塑性变化，包括K时程增强(1.ong-termpotentiation,1.TP)和K时程抑制(1.ong-termdepression,1.TD),后者具有去除1

13、.TP效应的能力(即“去增强，DP),两者相互作用，维持稳定的运动功能。而在1.1.D大鼠中,皮质-纹状体通路仅表现为单向突触可塑性,直接通路表现为1.TP,间接通路表现为1.TD,导致了1.ID的临床表现。此外，研究还提示1.ID中这种功能性的突触可阳性改变，不仅局限于皮质-纹状体，而是涉及整个基底节核团，且与运动、认知、学习、奖赏等功能密切相关。3.4 基因型对于1.ID的影响也不能忽略左旋多巴会导致几个即早基因发生快速改变，包括FosB、Arc、Zif268,并引起与1.ID相关的转录持续激活，这些基因型的改变对于1.ID发生发展的影响也不能忽略，研究发现，1.RRK2突变会推迟1.1.

14、D的出现，而编码D2R的基因TaqIA多态性会增加1.1.D风险。此外，儿茶酚-O-甲基转移酶(catecho1.-O-methy1.transfcrase,COMT)的等位基因Va1.1.58Met也会增加1.ID风险C当然，这些发现还需要进一步的临床研究验证。4、1.ID的治疗策略4.1 调整DA能给药方式和剂敢可以改善1.ID随着对左旋多巴相关并发症的理解加深，关于何时在PD患者痛程中开始使用左旋多巴治疗一直存在争议。大多数学者认为，个体化治疗最为稳妥。因此，对于运动症状较轻、患左旋多巴相关并发症风险较高的青年型PD患者，治疗中可推迟、减少左旋多巴的使用。不过由于早期接受左旋多巴治疗的患

15、者在长期随访中生活质量更高，与DAR激动剂相关的不良反应更少，因此在新诊断的PD患者中推迟使用左旋多巴治疗受到越来越多的质疑C一旦发生1.ID,需要综合考虑多个因素，包括UD发生的时间、类型、H前使用的PD治疗药物、PD的分期以及患者的生活质技。治疗的目标是尽可能保持左旋多巴的用量高于抗PD的阈值，但低于诱发1.1.D阈值，最大限度提高患者的生活质过。不同类型的异动症治疗方法不同。PDSK是最常见的异动症类型，可以通过调整左旋多巴的给药方式进行治疗。减少单次给药剂盘，增加给药频率能有效分散左旋多巴的剂量，减少患者体内左旋多巴血药浓度的波动。此外，还可以把左旋多巴的控释或长效制剂换成速效制剂。如

16、果患者已经在服用B型单胺班化酶(InonoamineoxidascB,MAO-B)或COMT抑制剂，停用这些药物也可能有所帮助。DDSK的治疗更为复杂，因为1.ID会在两个时期出现：左旋多巴血药浓度上升期和左旋多巴血药浓度卜降期。一种调检方式是减少左旋多巴的剂量，同时增加DAR激动剂的剂刑。因为多巴胺受体激动剂的半衰期较左旋多巴长，在使用时血药浓度会出现较少的波动，使得DA能剌激较左旋多巴更稳定，同时防止左旋多巴的水平发生急剧变化。亦研究证明，左旋多巴-卡比多巴肠道凝胶（1.CIG）可以改善DDSK。与其他两种类型的运动障碍比较，“关期”肌张力障碍并不常见，且治疗起来相对容易。通过睡前添加长效制剂，或与COMT、MAo-B抑制剂联合服用都可以延长左旋多巴的疗效，改善症状。此外，还可以选择在睡前服药，醒来后再次服药，从而缩短停药时间。另外，使用长效DA激动剂也可以辅助缩短停药时间。研究发现，使用盐酸罗匹尼罗片治疗的患者发生1.ID的风险明显低于使用左旋多巴治疗的