2024肝移植术后急性移植物抗宿主病诊疗专家共识（附图表）.docx

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1、2024肝移植术后急性移植物抗宿主病修疗专家共织（席图表）插要肝移植术后移植物抗宿主病（GVHD）是一种罕见但致命的并发症，发病率1%,痛死率高达85%。GVHD的发生是因供者T淋巴细胞对受者组织产生的细胞免疫反应，可累及皮肤、胃肠道和骨物，典型临床表现包括皮疹、发热、腹沟和全血细胞减少。中华医学会器官移植学分会和中国医师协会器官移植医师分会组织行业内专家制订肝移植术后急性移植物抗宿主病诊疗中国专家共识（2024版），对GVHD的发病机制、危险因素、临床表现、诊断及治疗进行详细阐述，后在规范与优化肝移植术后GVHD的临床诊断与治疗，并提出诊断流程和治疗建议，以期改善肝移植术后GVHD受者预后。

2、关健词肝移植；急性移植物抗宿主病；诊断；治疗；共识移植物抗宿主病（graft-versus-hostdisease,GVHD）是肝移植术后一罕见的并发症，发病率1%,但有约85%的极高死亡率。GVHD是由移植物内具有免疫活性的供者WBC对受者蛆织产生的破坏性细胞免疫反应，通常在术后28周发生，可累及皮肤、胃肠道和骨筋。典型的临床表现包括皮疹、发热、腹污和全血细胞减少。但这些临床表现无特异性，所以GVHD诊断常被延误，通常需要对受累器官行活组织病理学检查确诊GVHD,同时GVHD的治疗存在争议。由于肝移植术后GVHD发病率低，目前大样本临床研究有限，缺乏高质量的循证医学证据，关于肝移植受者术后G

3、VHD的早期诊断及治疗策略尚缺乏统一的规范指南。根据GVHD的发病时间可分为急性和慢性GVHD,慢性GVHD在肝移植中更为罕见。因此，中华医学会器官移植学分会和中国医师协会器官移植医师分会组织业内专家制订肝移植术后急性移植物抗宿主病诊疗中国专家共识（2024版）（以卜.简称本共识），旨在规范与优化肝移植术后GVHD的临床诊断与治疗。本共识基于推茬分级的评估、制订与评价（gradingofrecommendationsassessment,deve1.opmentandeva1.uation,GRADE）网格，利用改良的德尔非法，通过投票表决达成共识。达成共识的投票规则如下（表D:若除“0分”以

4、外的任何一格票数超过50%,则视为达成共识，可直接确定推荐意见方向及强度；若“0分”某一侧2格总票数超过70%,亦视为达成共识，可确定推荐意见方向，推荐强度则直接定为“弱”。本共识依据的循证医学证据分级主要参考2009年牛津证据分级,见表2。一、急性GVHD的发病机制GVHD的发生是由于具有免疫活性的供者T淋巴细胞激活和克隆扩增后对受者组织产生破坏性的细胞免疫反应卜2）。供、受者T淋巴细胞和抗原呈递细胞之间的相互作用可导致3种结果：（1）受者对供者产生强烈的免疫反应，导致移植物排斥。（2）供者淋巴细胞占优势并对受者组织产生免疫反应，则发生GVHD。（3）受者和供者之间的免疫反应处于平衡状态，则

5、移植物功能正常，无GVHD和排斥反应发生（3o因此，GVHD通常发生在免疫受损的受者和移植物具有免疫活性的情况下，但也有报道认为受者的免疫受损状态并不是GVHD发生的先决条件141o也有报道认为GVHD可以发生在急性细胞排斥反应之后1S）。肝移植术后GVHD发病可分为3个阶段16。第一阶段是受者由于移植前肝病、手术的生理应激和移植后免疫抑制剂（immunosuppressants,IS）的使用而处于相对低下的免疫状态。第二阶段是供者淋巴细胞在与受者抗原呈递细胞相互作用时被激活，触发I1.-2依赖性增殖，主要是Th1.分化。第三阶段是细胞毒性供者T淋巴细胞靶向受者组织表达的抗原而导致细胞死亡和组

6、织功能障碍。供者淋巴细胞的进一步激活是山靶向宿主细胞释放的细胞因子介导。“细胞因子-损伤-细胞因子”循环会导致炎症风暴发生，最终导致GVHD发生S.o除此之外，受者皮肤、骨愉和黏膜匕皮的破坏进一步加重其免疫受损状态o二、GVHD发生的危险因素（一）人类白细胞抗原（human1.eucocyteantigen,H1.A）配型供、受者H1.A位点的匹配率越高，受者对供者产生的免疫应答越低，因此肝移植术后GVHD的发生率及病情凶险程度也会增高。供者和受者之间H1.A完全匹配是肝移植术后发生GVHD的一个重要危险因素。供、受者H1.A-B位点而非H1.A-A/DR位点的匹配是发生GVHD的重要危险因素

7、。当34个H1.A-A和H1.A-B位点不匹配时，GVHD的相对风险约为1%,07个H1.A-A和H1.A-B位点不匹配的情况下，该比例增加到7%,同时存在01个H1.A-DR位点不匹配的情况K,该比例增加到12.5%。由于H1.A的家族相容性，在活体肝移植（1.ivingdonor1.ivertransp1.antation,1.D1.T）中GVHD的发生率要高于非亲缘性肝移植。当供者是H1.A纯合子而受者是H1.A杂合子时（即单向供、受者H1.A匹配），两者共享单倍型，受者无法识别并清除供者细胞。相反，供者细胞则可以将另一个未共享的单倍型识别为“异己”并对其进行免疫攻击，所以在1.D1.T

8、中发生GVHD的风险较高t1.2jO1.D1.T后发生致命性GVHD的风险可能取决于供者优势的单向H1.A匹配的位点数最，存在所有3个位点（H1.A-A-B和-DR）的错配时GVHD发生率最高1.1.31o应排除此类供者，并对供者和受者进行移植前H1.A配型检查卬。该种情况在成人1.D1.T中报道病例较多，而在儿童肝移植中鲜方报道。（二）供受者年龄因素受者的年龄也是一个危险因素，随着年龄增长，对供者淋巴细胞的免疫反应可能会丧失1.1.5-1.7年龄65岁的受者肝移植术后发生GVHD风险增加9倍（,8=供、受者年龄差较大也是一个危险因素：受者年龄较供者40岁，术后GVHD风险增加10倍卬。而受者

9、年龄比供者年龄大（20岁）是GVHD的高危因素，同时亦是GVHD后死亡的独立危险因素920（三）受者免疫状态感染巨细胞病毒和单纯疱疹病毒会使受者免疫状态低F,增加肝移植术后GVHD风险CnoI型和11型糖尿病、各种自身免疫疾病、肝细胞癌所致免疫缺陷状态同样会增加GVHD的风险。此外，酒精性肝病、肝细胞癌合并施耐Gt异常，二次移植亦会导致GVHD的高风险BE。受者术前血清中TNF-和I1.-8浓度异常升高，可能提示术后有发生GVHD的风险CUo使用巴利昔单克隆抗体进行免疫抑制诱导亦是致命性GVHD的独汇危险因素t,9-201O通过对受者术前外周血中T细胞（抗原）受体（TCeIIreceptor,

10、TCR）多样性分析，其结果显示：GVHD受者术前外周血中TCR多样性明显降低，表明受者术前免疫状态较差，对抗原的识别能力降低I。肝移植术后再次入院同时合并新型冠状病毒感染的患者，发生GVHD的风险显著升高”J。新型冠状病毒感染能够引起强烈的炎症风暴，供者来源的免疫细胞在这种炎症风暴的剌激下可能被激活，诱发GVHDe肝移植术后早期感染新型冠状病毒期间发生GVHD的病例已方报道Ba。另一方面，新型冠状病毒感染者的免疫力低下，给GVHD的发生创造了有利条件，肝移植术后早期感染新型冠状病毒，当出现GVHD相似的临床症状时，需要警惕发生GVHD的风险。推荐意见1：供、受者H1.A商度匹JE,老年受者，酒

11、精性肝病，肝编鹿病合并糖耐量舁常,受者年柒大于供者年餐20岁以上是肝移植术后发生GVHD的育怠因崇。同时受青年龄大于供者年餐20岁以上、便用巴利普单克藤抗体诱导是GVHD后死亡的商危因累。（弼推荐，证据等级：3b）（四）供者相关因素研究发现供者既往感染人类嗜T淋巴细胞I型病毒与术后发生GVHD具有极高的相关性。通过使用TCR测序技术对GVHD患者外周血中移植物抗宿主（graftversus-host,GVH）T细胞在术前供肝中的来源进行检测，结果显示：引起GVHD的GVHT细胞可能是来自供肝中残余的供者外周血T细胞124）。所以，供肝获取时，充分灌洗供肝尤为重要.推荐意见2:供肝获取时应保证充

12、分泡洗，尽可能去除供肝中残余的外周血；供肝修整时尽量清除供者淋巴结。证据等级：5）三、急性GVHD的临床表现GVHD通常发生在肝移植术后28周，受GVHD影响的组织包括皮肤、口咽黏膜、胃肠道和骨髓126.29。GVHD具有非特异性的体征和症状，包括发热、皮疹、口腔溃疡、恶心、厌食、水样或血性腹泻和血细胞减少。发热和皮疹是最常见的早期症状，其次是WBC减少，骨曲受累及、严重脓毒症和胃肠道出血是死亡的主要原因126,3。】。国外报道的GVHD相关症状及发生率分别为：皮疹（59%）、发热（43%）、腹泻（36%）、骨粉抑制（30%）127）。归纳总结国内发表的相关文献，GVHD症状及发生率分别为：发

13、热（99%）、皮疹（99%）、腹泻（65%）和骨舱抑制（93.8%）,GVHD患者均方发热和皮疹。受者可先后出现全部或部分上述临床特征。首发症状中，不明原因发热最为常见，随后出现皮疹、骨使抑制、消化道症状7-29.3卜56】。但上述表现均无特异性，早期与药物过敏、感染性疾病沿难以鉴别C因此，当肝移植受者术后出现不明原因发热、皮疹而无明显肝功能损害时，应警惕GVHD的可能。肝移植术后GVHD进展至终末期，最常见的死亡原因是严重感染和多器官功能衰竭C肝移植术后GVHD常表现为肝功能正常，因为移植肝和引起GVHD的免疫活性细胞具有同源性57-59】。（一）发热不明原因高热是肝移植术后GVHD常见的首

14、发症状，体温为38.541.0C,反复多次行细菌学、病毒学及影像学检查，无病原学及支持感染证据27-29,31-32,51-56。（二）皮疹通常先出现在胸部，并逐渐扩散到躯干、颈部和手臂，可波及手掌和脚掌。皮疹最初为黄色斑R疹，可发展为大疱和脱皮。皮疹可由红斑到紫色斑点组成，并融合成斑块咐60】。此皮疹也可能在药物反应、细菌或病毒感染中出现，如中毒性表皮坏死松解和病毒感染，特别是巨细胞病毒感染1.6,应注意鉴别诊断。（三）消化道症状主要表现为腹泻和消化道溃疡1620）。由于淋巴细胞浸润和肠黏膜破坏，导致肠道吸收能力减弱，轻者仅表现为腹胀和轻度腹泻；重者常呈水样腹泻，每日可达10余次或更甚。黏膜

15、溃疡可累及全消化道，引起纳差、恶心、呕吐和腹痛等不适。肠道黏膜糜烂、脱落时可出现便血、腹痛等症状。口腔黏膜损伤的特征是红斑和溃疡，与单纯疱疹痛毒引起的II腔黏膜炎症状非常相似，常导致受者存咽势痛和困难”2）。（四）骨骼抑制肝移植术后发生的GVHD患者中骨播抑制较为常见1.6,m-6三1O主要原因是供者来源的淋巴细胞攻击和破坏了受者的造血系统。但需注意鉴别诊断：免疫抑制药物如环胞素A,痛毒、细菌和真菌感染力时也会出现全血细胞减少的情况。WBC计数和P1.T计数会迅速卜.降.粒细胞集落刺激因子和促血小板生成素具方一定作用，但一般难以逆转。然而，这些变化也取决于GVHD的发病时间和个别免疫抑制药物不

16、同的血液学效应。根据文献报道和临床医师经验，单纯以皮疹为主要症状的GVHD临床预后最好，其次是以胃肠道为主的GVHD,而以骨慌抑制为主的GVHD患者通常预后较差，死亡率极高【27）。（五）其他在造血F细胞移植（hematopoieticstemce1.1.transp1.antation,HSCT）中，越来越多的证据表明，GVHD除可累及皮肤、消化道、肝脏，其他器官或组织如中枢神经系统、肺、卵巢、睾丸、胸腺、骨微、肾脏和骨骼系统也会受到累及，也可能是GVHD的靶器官661。目前，在肝移植后GHVD中已有累及中枢神经系统的案例报道，表现为精神状态改变、时灶性神经功能缺损、认知障碍、施痫发作，甚至昏迷颐7-68】。累及呼吸系统可以出现急性呼吸困难、低氧血症和间断发作窒息1.8）。以骨痛为首发症状案例也有报道1541。四、恁性GVHD的诊断目前尚无被广泛接受的GVHD临床或实验室诊断检测方法，其诊断和治疗时间常被延误。