HIV与MS：两者能否“分娩”MS新疗法？.docx

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1、HIV与MS：两者能否“分娩”MS新疗法？在正在进行的两项临床试验中，研究者首次检测了一种有趣但未被广泛接受的多发性硬化治疗理论，其触发点在于医学研究在很大程度上所忽视的人类基因组部分。目前，英国和欧洲的一些研究人员认为，MS由“人类内源性逆转录病毒”或HERV所引起：亿万年前感染人类的逆转录病毒的残余结构，整合入生殖细胞，如现在人类基因组的一部分。这一理论促使英国的一组研究人员针对25例MS患者进行了一项HIV药物拉替拉韦(ISentreSS)试验，以观察该药物是否可影响MRT可见的颅内病变。研究者预计在今年八月份得到结论，结果可能在年底前报道。另外，由瑞士研究人员HervePerron博士

2、创建的一家名为GeNCUrO1.nnoVation的公司开发了一种名为GNbACI的单克隆抗体，以HERV元素为特异性靶点，II期试验的安全性结果将在2014年美国神经病学年会(AAN2014)上发表。背景当人类基因组第一条完整序列出现时，人们所最惊讶的地方之一是有多少基因组在编码逆转录病毒，如整合酶与解旋梅。根据一项估计，整个基因组的8%是由这种序列组成。最初，这些序列被认为不具有功能。但随后的研究证实，在某些情况下它们可被激活以表达蛋白质。这些成分是否具有致病性，尚有待最终证明。英国拉替拉韦试验研究人员、澳大利亚悉尼A1.bion街中心的Ju1.ianGo1.d博士在去年秋天举行的一项MS

3、会议上向参会者们介绍,目前的试验方法尚不能提供这种证明，至少在MS中不能。但也有间接证据些实验室已经从MS病灶样本中分离出HERV蛋白和E-B病毒(EBV),后者被怀疑是导致MS的环境因素，在实验研究中被发现可激活HERV表达。伦敦医学与口腔学院的GavinGiovannoni博士在MedPageToday中介绍所有的疱疹病毒均可触发HERV表达，EB病毒也是其中之一。但EBV在激活HERV方面尤其有效。此外，HERV表达与固有和适应性免疫系统激活有关，为MS免疫学与炎症性特征之间提供了联系。Giovannoni博士说，虽然HERV理论不能解释有关MS的所有问题，如性别失衡，但传统自身免疫模式

4、也有“许多漏洞”。他说：“这不能解释MS的所有问题，但作为病因理论的一部分，它应该解释所有问题。它不能很好地解释流行病学,也不能解释性别比例，以及某些治疗的反应。这是一个线索，我们还不知道整个来龙去脉。”与H1.V的关系也许MS的HERV理论最重要的证据是更间接的：HIV感染患者的MS风险似乎大大降低。HTV感染状态与HERvS或MS有什么关系？因为现在，能够进行广泛性流行病学研究的发达国家中，基本上每一位HTV感染者均需接受抗逆转录病毒药物治疗。Go1.d是一位HIV专家，澳大利亚最大的H1.V门诊A1.biOnStreet中心的主任。他的灵感来自于一位来诊的HTV阳性且患有MS的患者。该患

5、者首先在1985年诊为HIV感染，在1996年出现高活性逆转录病毒疗法（HAART）之前设法避免发展为AIDS0在2011年发表在欧洲神经科杂志的一封信中，Go1.d和他的同事们描述了1996年开始HAART疗法后发生了什么。“开始HAART疗法的数月中，所有MS症状逐渐改善。2年内，他的尿失禁得到一定程度的控制，他不再穿尿垫，便失禁得到了解决。他再也没有MS复发J研究人员指出，疾病并没有完全消除，因为2002年进行的轧增强MRT扫描仍显示MS病灶，虽然临床症状已大部分消失。大规模流行病学研究支持这一理念，抗H1.V治疗可能抑制MS病理学进展。一项丹麦国家登记研究在去年的流行病学杂志以信件方式

6、发表，研究者将5018例HTv阳性患者与来自人群的5000名年龄和性别匹配的患者进行对比，发现HIV患者的MS发病率显著降低（3.1VS1.o.4每100,000人）。但结果不具有统计学差异，因为只有一例HIV在研究期间发生MS。Go1.d和他的同事们进行了一项类似的研究（但尚未发表），应用更大的英国普通医疗数据库，后者涵盖大约55万英国人。去年秋天的欧洲MS大会中，他发布了来自21,000例H1.V阳性和670万对照平均随访7年的结果。对照组除了在年龄和性别与HTV患者匹配外，还对所在国内地区、与国家卫生系统接触的时间进行匹配。GOId指出，与对照组相比，HTV患者患MS的相对风险为0.38

7、（95%CI0.15-0.79.P=0.01Do诊断为H1.v一年以上之后（这时HRT治疗方法在英国HTV患者中应用已成熟），MS的相对风险更低，为0.22。临床试验Go1.d指出，不存在MS的HERVS动物模型，甚至在细胞培养中研究HERVs的能力都很有限。他认为：“最准确的线索只能在适当的临床试验随访中获得。等到实验室给我们答案，我们都已经退休了。”英国选择拉替拉韦进行试验有几点原因。首先，它是一种HIV整合酶抑制剂JHERVs和HTV的整合酶是非常保守的”,Giovannoni说，所以它似乎可比其他抗逆转录药物更加有效地抑制HERV。他说，它还是唯一显示具有潜在抗疱疹病毒家族成分（虽然只

8、是在体外一一这种作用没有临床研究）的抗逆转录病毒药物。厂商愿意支持这一小型短期试验。Go1.d指出，没有任何一家出售MS药物的公司热衷于HIV药物研发，反之亦然。他和Giovannoni能够说服默克集团，也就是拉替拉韦的制造商去资助25例患者的研究，其中包括3个月的基线观察后为期3个月的药物治疗。Go1.d说一项更长、更大规模的研究更好，但未能安排。GNbACI单克隆抗体的开发者GeNCUrO似乎有更多的资源,法国MerieUX研究所为其主要投资者。它已经完成了在健康志愿者中的一期安全性研究，来自10例MS患者的结果将在下个月的AAN会议上发布。依据其摘要，没有发现任何安全性问题，一个更大的有

9、效性研究是必要的。然而，GeNeuro没有提到是否或者何时将会进行。注意事项MedPageToday所联系到的美国MS专家均对HERV理论持一致谨慎态度，虽然有些人的态度不那么“冷凯斯医疗中心的A1.essandroSerra医生就指出，有“很多研究”支持HERV所表达的蛋白与MS之间的关系。然而，这些蛋白也出现于“其他神经系统疾病的患者，甚至一部分健康人”，Serra医生说。他说社会各界的争论在于HERVs是否仅仅是MS患者正常免疫反应的旁观者，并不能处理这些病毒，或它们是否真正代表MS病理过程的关键部分并扮演病因的角色休斯顿德克萨斯大学健康科学中心的JerryWo1.insky博士指出，M

10、S触发因素的研究已经进行了几十年，走进了许多死胡同。病毒一直是被怀疑的热点，但迄今没有成果。关于潜伏在人类基因组的逆转录病毒，“据我所知，至今没有来自MS患者的与大脑或其他组织相关的一致性修复的逆转录序列，Wo1.inSky指出。“这并不意味着不能进行,鉴于技术已经很好的发展，期望将来能够发现是不寻常的，即便应用现代工具也可能会失败Wo1.insky补充说，从2011年GO1.d和他的同事们的病例报告中，HIV/MS患者的神经系统症状在HAART后缓解，并没有说服他。“MS的病程是非常难以预测的，他说，症状的消失可能只是偶然。其他专家也对HERV理论持不可知或怀疑的态度。例如，克利夫兰诊所的梅

11、伦多发性硬化治疗中心主任RobertBernie1.博士指出，“很难将抗逆转录病毒治疗的特异性作用与H1.v相关免疫状态改变的作用，或随着时间推移所出现的MS疾病活动性的自然下降区分开来。”另一方面，芝加哥大学的AnthonyRCder博士称HERV理论是“重要的”，也似乎是合理的。他说，HERVs来自于“亿万年与逆转录病毒的争斗。残留DNA片段不能产生完整的病毒，但是DNA片段和逆转录病毒蛋白确实漏出，被免疫系统发现JSerra称，他希望两项临床试验不应被视为对HERV理论的创立或破坏。“我们需要更严格的模型，尤其是目前尚缺乏的动物模型。我知道一些研究组正在研究中。”同时，每一位受访医生都在MedPageToday中强调，任何医生或患者尝试抗逆转录病毒药物治疗MS都是不成熟的。GioVannoni说，一些患者告诉他，称他们已经成功获得拉替拉韦。“这太早了，我不推荐”，他说。