儿童B族链球菌脑膜炎研究进展2024（全文）.docx

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1、儿意B族能球苜脑膜炎研究进展2024（全文）摘要B族链球菌（groupBstrCPtoCoCCus,GBS）,又称无乳锥球菌，是一种可定植在健康人体中的革生阳性条件致病球菌。GBS为3月龄以内婴儿细菌性脑膜炎的常见病原菌CGBS血清型11I及序列型ST17最常见，毒力强，且血清型111和ST17之间存在明显相关性，对红然素高度耐药。青霉素或配羊西林为国内一线用药。GBS脑膜炎患儿预后不良风险高。新生儿存在GBS侵袭的特定高危因索时可给予产时抗生索预防，可降低GBS呈发型发病率，但并没有显著降低呈发型病死率及晚发型发病率。B族链球菌（groupBstreptococcus,GBS）,又称无乳链球

2、菌，是一种可定植在健康人体中的革兰阳性球菌。其为条件致病菌，健康成年人的目肠道和（或）泌尿生殖道带菌率约为30%,孕妇阴道的带菌率为25%40%1.10%的新生儿可通过产道垂直传播获得GBS,其中约50%70%被定植，1%2%发展为侵袭性GBS感染2,导致败血症和（或）细菌性脑膜炎。GBS为国外儿童细菌性脑膜炎常见病原菌之一，神经系统后遗症发生率高，预后不良。国内GBS脑膜炎的报道也逐年增多。现对GBS脑膜炎的研究进展阐述如Fo1流行病学特征1.1 一般特征一项系统评价显示，53个国家中婴儿GBS侵袭病例的总体发病率为0.49/1000,其中发达国家为0.46/1000,亚洲地区为0.30/1

3、000;23%的GBS侵袭性病例表现为脑膜炎。根据发病的年龄，可将GBS侵袭感染患儿分为早发型(ear1.y-onsetdisease,EOD)(O6d)、晚发型(1.ate-onsetdisease,1.OD)(7-89d)及超晚发型(very1.ate-onsetdisease,V1.OD)(89d),侵袭病例中16%GBS-EOD及43%GBS-1.OD表现为脑膜炎3。我国上海调杳也证实GBS-1.OD更易合并脑膜炎中国儿童细的耐药监测组2019年发布的数据显示，儿童脑脊液GBS感染分离株检出率为5.6%,较2018年明显升高，为检出的前5位细菌之一51我国台湾及香港地区3月龄细菌性脑膜

4、炎患儿病原学数据显示，GBS发病率分别为51.8%6及48.2%7K法国一项前膜性研究及挪威一项队列研究发现，GBS脑膜炎多见于足月儿，GBS-V1.OD中早产儿发生率明显高于GBS-EOD.GBS-1.OD8,90Martis等10研究中GBS脑膜炎病死率高达20%,这可能与样本数目过少有关。荷兰、法国、及英国较大规模的流行病学资料显示GBS脑膜炎病死率分别为8%11卜11%及12%12)(,美国2006年至2015年的多州监测显示，自实施产时抗生素预防(intrapartumantibioticprophy1.axis,IAP)措施以来，GBS-EOD发病率从0.37/1000降至0.23

5、/1000,三GBS-1.OD保持稳定,平均发病率为0.31/1000(13),这与我国香港地区报道结果类似7。研究提示IAP可以降低GBS-EOD发痛率，但并没有显著降低GBS-EOD痛死率及GBS-1.OD发病率，因此疫苗的研制刻不容缓。1.2 血清型、多位点序列分型以荚膜多糖为基础，可将GBS分为10种血清型(Ia、Ib和II至IX)和不可分型。英膜多糖类型在GBS毒力中起主要作用，不同血清型的流行程度因时间和地理来源而异C但整体上，全球范围内Ia、1.b、II、In和V型为常见致病型，占全球血清型的98%1,以血清型In最多8,12,14。利用管家基因的等位基因讲,将GBS菌株分为序列

6、型(SeqUenCetyPeS,STsJo目前全球主要流行的ST包括ST17(20.4%)、ST1(13.6%)、ST23(12.6%)、ST19(7.9%).ST1.O(6.6%H1.5。90%GBS脑膜炎为ST17感染“4,16。vanKaSSe1.等11研究发现GBS11IST17与婴儿早期脑膜炎相关。与3月龄年龄组相比，3月龄患儿血清型III分离株中ST1.7的比例更高(56%VS33%),因此，GBS11IST17可能为高毒力克隆U,2GBS的高通地基因测序发现,GBS按不同克隆复合物(C1.OningCOmPIcx,CC)可分为CC1、CC1.0、CCI2、CC1.7、CC1.9、

7、CC23、CC103等17。vanKasse1.等|11)发现了一种特殊的必因亚型克降复合物CC17-A1(GBS-EOD+1.OD脑膜炎：87/507；GBS-V1.OD脑膜炎：6/507)；所有CC17-1分离株均为血消型11I,该基因亚型可能导致GBS脑膜炎发病率增加,观察队列的前15年CC17-A1分离株占比为16/266,后15年为71/241。1.3 耐药性分析GBS菌株对氨茉吉毒索、青霉索、头胞菌素、万古霉素、美罗培南、利奈喋胺、奴毒素敏感率高，对四环索、克林雍素和零素均有不同程度耐药18,19,20。国内一项多中心研究发现，导致新生儿发生侵袭性细菌感染的GBS菌株，对红霉素和克

8、林霉素的敏感性从2012年的0%1是高到2019年的28.6%和25%18h定植在妊娠晚期妇女生殖道中的GBS菌株，对四环素和红霉素高度耐药，耐药率分别为75.1%65.4%；青霉素、找羊西林、万占霉素、头抱曲松和利奈喋胺普遍敏感，耐药率分别为1.6%、0.7%、0.3%、0.7%和0.3%20?从2018年至2020年，GBS对红稔素、克林零素、左辄氟沙星的耐药率缓慢下降，2021年GBS对以上3种抗生素的耐药率略有上升201在41株耐红霉素GBS菌株中，最常见的抗菌药物耐药基因是tetM,检出率为92.7%(3841),其次为ermTR和ermB,检出率分别为65.8%(2741)和29.

9、3%(1241)21o238株GBS分离株分为7个血清型和6个克隆复合体，半数以上分面株携带多重耐药基因，各种耐药基因的数届随着CCI7的扩用而增加19。2临床特征2.1 临床表现及预后GBS-EOD多是通过垂直传播感染GBS,包括GBS直接上行侵犯胎膜导致胎膜早破12),或分娩时通过接触母亲血液和阴道分泌物而引起母婴传播1,6。而GBS-1.OD的发病机制仍不清楚“GBS可定植于健康人体中，与成人免疫系统相比，新生儿免疫系统尚不成熟，易感性增加U,22。因GBS脑膜炎多发生于3月龄婴儿，故临床表现多不典型。Arfi等23认为新生儿肺炎球菌脑膜炎与GBS脑膜炎，其临床和生物学特征无明显差异。但

10、病理改变上，肺炎链球菌脑膜炎以弥漫渗出为主，受累组织广泛；而GBS脑膜炎以稀薄渗出液为主，易累及颅内血管。GBS脑膜炎并发症以硬膜卜积液(33%)、颅内出血(28%)、脑软化(19%)和脑萎缩口6%)常见24。大肠杆菌脑膜炎患儿易出现脑积水和脑脓肿，而GBS脑膜炎患儿更易发生脑梗死，其后遗症发生率与脑梗死位置有关25。物意群等26发现与非GBS组细菌性脑膜炎患儿相比，GBS组患儿发热、惊厥发作及肌张力增高等症状更为显著，热峰鬲于非GBS组。急性期GBS-V1.OD组患儿入院至死亡的平均时间明显短于其他年龄段患儿8。96例GBS脑膜炎患儿出院后28d内，存活88例，死亡8例；单因索分析提示惊厥发

11、作为GBS脑膜炎患儿出现神经系统并发症的危险因素；感染性休克和呼吸衰竭是患儿死亡的独立危险因索24。早产（胎龄33-36冏）、昏迷、休克、惊厥发作、机械通气辅助呼吸、呼吸衰竭为GBS脑膜炎死亡的独立危险因索10,11,23。一项系统综述发现，18%的GBS脑膜炎患儿在18个月的随访中出现中度至重度神经发百障碍（neurodeve1.opmenta1.impairment,NDI）27）oMynarek等的研究中,8.8%的GBS脑膜炎患儿遗留脑性瘫痪山bster等28的回顾性队列研究中，26.4%的GBS脑膜炎儿童预后不良（5.7%死亡，20.7%遗留NDI）。随访至平均年龄6.8岁，44%出

12、现了轻度至重度的NDI,包括脑性瘫痪和继发性癫痫等。与TibUSSek等29研究结果类似，随访17个月，43%GBS脑膜炎患儿预后不良。国内外目前尚无针对GBS脑膜炎急性期并发症及长期并发症（或称后遗症）的指南。一篇基于儿童细菌性脑膜炎的系统评价发现，在诊断细菌性脑膜炎时年龄小于12月龄是早期神经系统并发症（如脑积水、脑室炎、硬膜F积液和关节炎）和长期后遗症（如癫痫发作和听力损失）的危险因素30。而GBS脑膜炎多发生在3月龄以卜的婴儿中。另外，这项系统评价还发现治疗延迟（从症状出现到开始治疗的时间从24h到72h不等）与后遗症（如脑积水、脑瘫、听力障碍和疲痫）独立相关301同时其中有7项研究发

13、现惊厥发作是硬膜F积液、脑积水和癫痫的独危险因素30。与1.cvcnt等31的研究结果类似，他们发现入院时惊厥发作是GBS脑膜炎出现不良结局的重要的危险因素。GBS脑膜炎常见并发症以硬膜下积液为主，儿童细菌性脑膜炎并发症诊疗专家共识中建设细菌性脑膜炎经合理抗菌药物及脱水降腐压治疗，仍有不能用其他原因解释的持续性发热、意识改变、耀内压增高、出现神经系统症状或体征，应H早完善头怅iCT、磁共振成像或头颅B超检杳评估是否存在硬膜下积液或积脓、脑积水等并发症（证据水平IV,推荐等级C）。当经过规范内科治疗后，临床情况仍未改善，头颅影像显示积液出多（积液厚度超过ICm）,对脑实质有明显压迫或提示包裹形成

14、，以及继发硬膜下血肿或积脓，建议在全身应用抗的药物治疗的同时，酌情行相应的外科干预（证据水平W,推荐等级C）.GBS脑膜炎患儿起病年龄小，不能主观表述听力损失，推荐细菌性脑膜炎患儿进行听力筛查（证据水平Ia,推荐等级A）;听力筛杳可尽早.发现细菌性脑膜炎导致的听力损失，有利于听力损失的早期干预，预防听力损失导致的交流能力及认知发育延迟（证据水平Ia,推荐等级A）。目前的研究显示听力损失发生在细菌性脑膜炎早期，并在诊断48h内即可筛查出，但患儿急性期病情不稳定，推荐在出院前进行听力筛杳32）。2.2 辅助检杳特征GBS脑膜炎多合并GBS败血症，脑脊液出现细菌性脑膜炎典型改变。患儿脑脊液培养出GB

15、S是诊断金标准，但由于部分患儿完善腰椎穿剌前曾予以抗生素治疗或细菌数量较少，故脑脊液培养阳性率不高。Zcighami等【33的研究中脑脊液培养阳性率及脑脊液PCR阳性率分别为46%及52%0这是因为高通量分析，如二代测序，可通过部分引物序列附着在GBS细菌16SrRNA基因高度保守的高可变区，对所获得的扩增产物进行测序，理论上其微生物区的丰富程度明显高于用培养方法鉴定的微生物群的丰富程度，可提高GBS检测阳性率。2020年，美国妇产科医师协会(theAmericanCo1.1.egeofObstetriciansandGyneco1.ogists,ACOG)发布的预防新生儿早发型B族链球菌病：

16、ACOG武员会共识中提出，PCR检测敏感性明显高于标准培养。故对培养阴性的脑脊液样本，可采用更敏感的技术如PCR检测及高通量分析，可能提高检出阳性率。GBS脑膜炎首次脑脊液中位白细胞数为1OOoXIo6/1.,为肺炎傩球前脑膜炎的2倍，为大肠埃希菌脑膜炎的50%34.与非GBS组细菌性脑膜炎相比，GBS脑膜炎脑脊液铀.萄精及奴化物下降程度、白细胞及蛋白升高程度更显著；脑脊液细胞、蛋臼、前萄糖、乳酸脱氧丽含量恢史所需时间更长26。脑影像学可预测新生儿GBS脑膜炎的神经发育结局10。GBS脑膜炎以广泛及双侧病变为主，脑白质是最常受累的脑组织35。异常的颅脑超声提示可能继发运动障碍，但不影响认知。对运动结局的阴性和阳性顼测值分别为73%和68%10),广泛的核磁共振病变提示可能继发