儿童非酒精性脂肪肝与脂肪细胞因子_0.docx

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1、儿童非酒精性脂肪肝与脂肪细胞因子儿童非酒精性脂肪肝与脂肪细胞因子【关键词】儿童非酒精性脂肪肝脂肪细胞因子非酒精性脂肪肝(nona1.coho1.icfatty1.iverdisease,NAF1.D)是一种无过量饮酒史，肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积的慢性肝脏疾病，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎和肝纤维化或肝硬化三种类型1.o随着人们生活水平提高，生活方式和饮食结构发生变更，体力活动削减，NAF1.D发病率呈不断增高趋势，且发病年龄趋向年轻化。自1983年首次报道儿童NAF1.D后，出现大量的病例及其临床特征的报道，年龄最小的仅2.5岁。国外探讨显示，在儿童人群中NAE1.D的患病率为2.6%9.

2、6%,该差异与诊断标准和诊断方法的不同有关2。我国儿童NAE1.D的准确患病率还不清晰，多项临床探讨发觉我国肥胖儿童的NAFI.D检出率高于30%,估计我国儿童非酒精性脂肪肝为3%5%0因此，儿童非酒精性脂肪肝己经成为重要的儿少P.生问题之一。非酒精性脂肪肝发病机制尚未明确，占主导地位的观点为1998年Day等3提出非酒精性脂肪肝发病的二次打击假说：第次打击是肝细胞脂肪变性，即肝脏内脂肪的积聚，尤其是脂肪酸和甘油三酯(trig1.yceride,TG)肝脏脂肪的动态平衡被破坏，游离脂肪酸(freefattyacits,FFA)被不断地运输到肝脏内；而肝脏对脂肪酸的氧化实力卜.降，同时伴有合成或

3、分泌极低密度脂蛋白(very1.owdensity1ipoprotein,V1.D1.)的实力下降。胰岛素信号转导的变更和脂肪代谢的失衡是脂肪肝形成的主要启动因素，胰岛素反抗是第一次打击的重要缘由。其次次打击是氧化应激，由于脂肪变性的肝细胞活力下降，产生的氧化代谢产物增多引发氧化应激，使得脂肪变性的肝细胞发生炎症、坏死甚至纤维化4。儿童非酒精性脂肪肝的发病机制可能不同于成人，主要是WF1.D儿童正处在快速生长发育阶段2。脂肪组织不仅是能量储存器官，还是通过分泌各种细胞因子参加能量代谢及肥胖相关疾病发生的内分泌器官5肥胖者脂肪组织增多，其内分泌功能可能变更，一些脂肪细胞因子的表达或功能异样，影响

4、胰岛素敏感性、内皮功能、纤溶活动及炎症反应，可能在非酒精性脂肪肝发病的二次打击中都发挥重要作用6,70近年来，国内外一些探讨分析儿童非酒精性脂肪肝与脂肪组织分泌的一些脂肪细胞因子的关系，包括瘦素、脂联素、肿瘤坏死因子、反抗素等。一、瘦素瘦素(IeP1.in)是于1994年发觉的肥胖基因表达产物，是主要由脂肪细胞分泌的分子量为16kD的多肽,以游离或结合形式存在于血浆中。在生理状况下，瘦素可抑制胰岛素分泌，同时具有抗脂肪变性作用。非酒精性脂肪肝患者会出现高瘦素血症8,引起瘦素反抗，减弱对胰岛素分泌的抑制作用，出现高胰岛素血症；高胰岛素血症乂可增加脂肪组织瘦素基因表达，加速胰岛素反抗。高瘦素血症还

5、可以促进巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子、臼介素-6和白介素T2等细胞因子，激活肝星状细胞，也可以使肝脏Kupper细胞及窦内皮细胞产生氧化应激，并且可能激活JAK-STAT信号通路，刺激肝脏星状细胞活化，促进肝纤维化发展。故瘦素不仅能引起肝的脂肪变性，旦可促进肝纤维化的发生和发展1。Quirs-Tejeira等探讨发觉，西班牙BM1.第95百分位数的肥胖伴有转氨酶上升的儿童的血清瘦素水平显著高于转缄临正常的肥胖儿童。Manco等10探讨发觉，儿童瘦素水平与NAF1.D评分(NAS)亲密相关，可以预料发生儿童脂肪性肝炎(NAS5)的危急性。黄赛玉等11探讨也发觉，我国NAF1.D青少年的瘦素水平高于没

6、有NAF1.D的青少年，分别为5.23、3.51g1.(P=0.0394)。二、脂联素脂联素Sdiponectin)是主要由脂肪组织分泌的重要激素，通过激活腺甘酸活化蛋臼激梅(AMPK)途径影响糖脂代谢。动物试验证明脂联素表达缺失时，肌肉中脂肪酸转运蛋臼I(FATP-D的mRNA水平降低，胰岛素信号转导减弱，从而导致严峻的胰岛素反抗；脂联素表达增加时，可促进脂肪酸较化梅、解偶联蛋白2(UCP-2)和解偶联蛋白3(UCP-3)的表达而改善胰岛素反抗及2型糖尿病胰岛细胞脱颗粒现象，所以脂联素不仅可通过AMPK干脆增加激素敏感脂肪筋(HS1.)活性，而且很可能通过与过氧化物海体增殖物激活受体(PPA

7、RG)的联系参加肝内脂质代谢，从而兼有调整脂代谢和提高胰岛素敏感性的双重作用12。NAF1.D成人患者脂联素水平降低13,且与肝组织脂肪变性程度呈负相关M。Quirs-Tejeira等9探讨发觉，肥胖伴有转宓胸上升的419岁儿童血清脂联素水平低于转氨酶正常的肥胖儿童。德国Imhof等15选择378名12-20岁青少年探讨脂联素与超重、NAF1.D的关系,结果显示超重(BM1.第90百分位数)青少年血消脂联素水F低于正常体重者，超重合并NAF1.D的血清脂联素水平低于超重不合并NAF1.D者，差异有统计学意义(Pit;0.05)。国内也有一项探讨发觉，肥胖儿童血清脂联素水平明显低于正常体重组，分

8、别为3.63、5.79mgm1.(P1.t:0.001),肥胖合并NAF1.D儿童的血清脂联素水平低于肥胖不合并NAF1.D者(Pit;0.05)可见，脂联素可能是肥胖儿童发生NAF1.D的爱护因素16。三、肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(TNF-)是一个功能多样的促炎细胞因子，在脂类代谢、凝血、胰岛素反抗及血管内皮等诸方面有着重要的作用。TNF-除了可由炎症细胞产生之外，脂肪组织也是其重要来源。肝脏是TNF-重要的靶器官，它是众多介导肝细胞损伤的脂源性炎症因子中最重要的物质之一。TNF-既能干脆损伤肝细胞，与肝细胞膜上的受体结合，诱导肝细胞死亡，乂能增加肝内活性氧(ROS)产生，通过诱生炎症介质激

9、活中性粒细胞等产生间接毒性作用，加重肝细胞的炎症、损伤口2。Manco等口0探讨发觉,儿童TNF-水平也与NAF1.D评分(NAS)亲密相关，单独TNF-或与瘦素结合均可以预料发生脂肪性肝炎(NAS5)的危急性，提示TNF-可以作为预料儿童脂肪性肝炎的血清学标记物。黄赛玉等11探讨也发觉，我国NAF1.D青少年的NF-水平高于没有NAF1.D的青少年，分别为3.98、2.21pg/m1.(P=0.0073)。四、反抗素反抗素(resistin)最先在小鼠脂肪细胞发觉，因具有干脆对抗胰岛素介导的葡萄糖摄取作用而得名。体外试验结果显示，反抗素可抑制前体脂肪细胞系3T31.1向成熟脂肪细胞的分化，提

10、示反抗素是一种抑制脂肪组织形成的反馈信号。肝脏是反抗素最重要的靶器官，动物试验表明反抗素与肝脏的糖脂代谢、肥胖、IR有关。多数探讨认为反抗素是一种潜在的致炎因子，借助于不良的生活模式所导致的其他炎性因子白介素-6、TNF-和某些肝细胞因子的作用，参加NAF1.D发病12。成人NAF1.D患者脂肪组织的反抗素mRNA水平高于无NAF1.D者17。黄赛玉等11探讨发觉，我国NAF1.D青少年的反抗素水平高于没有NAFU)的青少年,分别为12.15、8.13g1.(P=O.0006)o但是，国内另一项探讨发觉，血清反抗素水平在正常体重组、肥胖不合并NAF1.D、肥胖合并NAF1.D,3组间差异无统计

11、学意义(P=0.876)16O五、其他因子动物试验、体外功能探讨提示，其他一些脂肪细胞因子可能在非酒精性脂肪肝发病中也有重要作用，主要有白介素-6(I1.-6)、白介素-8(I1.-8)、血浆纤溶酶原激活物抑制因子-I(PA1.T)、内肥素(MiSfatin)、视黄醉结合蛋白-4(RBP-4)o其中,I1.-6、I1.-8和PAIT是炎症因子,内肥素和RBP-4是最近发觉的脂肪分泌的蛋白。国内外多项成人NAF1.D的临床探讨发觉，NAF1.D患者血清I1.-6、I1.-8、PAI-K内肥素、RBP-4水平明显高于比照组18210但是，关于儿童NAF1.D与脂肪细胞因子I1.-6、I1.-8关系

12、的探讨很少。美国1.outhan等22比较12名正常体重、11名超重儿童和7名可能的NAF1.D病人(转氨的上升)的I1.-6、I1.-8水平，未发觉显著性差异：Mandato等23对20名肥胖合并转氨酶上升及B超异样者和30名单纯性肥胖者探讨，发觉血清I1.-6水平在两组间没有差异。可见，目前探讨没有发觉这些脂肪因子与儿童NAF1.D相关，可能是这些脂肪因子在儿童NAF1.D发病中的作用不同于成人，但是也不能解除探讨样本量小所致，所以有待进一步探讨证明。综上所述，近年来国内外均有探讨探讨儿童非酒精性脂肪肝与脂肪细胞因子的关系，大部分探讨发觉脂肪因子瘦素、脂联素、肿瘤坏死因子、反抗素与儿童NA

13、F1.D发病亲密相关，也有些探讨结果不一样。但是，对于其他一些与成人NAF1.D相关的脂肪细胞因子，如I1.-6、I1.-8、PAI-K内肥素和RBP-4,在儿童中探讨很少，并且结果与成人探讨相反。因此，脂肪因子在儿童NAF1.D发病中所起的作用及其机制须要进一步的探讨，包括脂肪因子如何调整轴脂代谢酶系、脂肪因子间的相互作用如何、脂肪因子如何通过胰岛素的信号转导途径以外而发挥作用等诸多问题，有利于阐明儿童NAF1.D的发病机制，为儿童少年卫生工作者在中小学中早期筛查NAF1.D易感人群、实行有效的防治措施供应理论依据。【参考文献】1王征，刘东戈.非酒精性脂肪性肝炎与细胞因子U1.世界华人消化杂

14、志，2007,15(3):266-271.2RobertsEA.Pediatricnona1.coho1.icfatty1.iverdisease(NAF1.D):agrowingprob1.emJ?JHepato1.,2007,46(6):1133-1142.3DayCP,JamesOF.Steatohepatitis:ata1.eoftwohits?JGastroentero1.ogy,1998,114(4):842-845.4董菁，成军.脂肪肝形成分子机制的探讨J.世界华人消化杂志，2002,10(9):1035-10375张鹏，汪南平.脂肪因子与代谢综合征J.基础医学与临床，2006,

15、26(1):21-26.6QureshiK,bramsG.Metabo1.ic1.iverdiseaseofobesityandro1.eofadiposetissueinthepathogenesisofnona1.coho1.icfatty1.iverdiseasej.Wor1.dJGastroentero1.,2007,13(26):35403553.7TiIgH,MoschenAR.Ro1.eofadiponectinandPBEF/visfatinasregu1.atorsofinf1.ammation:invo1.vementinobesity-associateddiseasesJ.C1.inSci(1.ond),2008,114(4):275-288.8WongVW,HuiY,TsangSW,eta1.Metabo1.icandadipokineprofiIeofChinesepatientswithnona1.coho1.icfatty1.iverdiseaseJ.C1.inGastroentero1.HcpatoI,2006,4(9):1154-1161.9Quirs-TejeiraRE,RiveraC,ZibaTT,eta1.Riskfornona1.coho1.icfatty1.iverdiseaseinHispanicyout