万古霉素临床应用要点.docx

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1、万古霉素临床应用要点万古霉素是一种糖肽类抗生素，经静脉给药治疗疑似或确诊的侵袭性革兰阳性菌感染，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methici1.1.in-resistantStaphy1.ococcusaureus,MRS）万古露素的合理用药需考虑病原体和病原体对药物的敏感性、感染类型和严重程度、患者体重以及肾功能。治疗侵袭性MRSA感染的万古霉素最佳用法用量和监测方案一直有争议，并一直在研究中。难点在于如何使临床疗效达到最优（尤其是出现耐药时），同时尽量减小毒性（主要是肾毒性）0一般药理学原理组织渗透一静脉给药后，万占霉素广泛分布于各种组织和体液中,分布容积为0.4-1.1.kgo万古霉素的

2、渗透性因组织部位和共存疾病状态而异。例如，万占霉素难以进入脑脊液，但当出现脑膜炎时，渗透作用可增强。在糖尿病患者中，万古毒素向软组织的渗透可能减少。与同时的血清浓度相比，万占霉素对肺组织的渗透性有限，肺组织与血清浓度之比约为025。药物清除一万占霉素主要经肾脏以原型药物消除。虽然消除速率与肌酊清除率呈正相关，但难以通过估算肾功能（特别是GFR和/或肌酊清除率）的公式来准确估算药物清除率。在成人患者中，危重症患者、烧伤患者、接受肾脏替代治疗的患者和老年患者的万古霍素清除率改变。药动学/药效学目标-药动学/药效学（pPKPD）模型的体外和体内评估显示，当24小时时间-血药浓度曲线下面积(areau

3、nderthecurve,AUe)与由微量液基肉汤稀释法稀rothmicrodi1.ution,BMD)测定的最低抑菌浓度(minimuminhibitoryConCentratiOn,MIC)比值(AUCMICBMD)接近或超过400(mgh)1.时,可能具有杀菌活性(即，动物模型中细菌负荷量减少1.1.og-21og)一般而言，VICBMD往往是EteSt法测定的M1.C(M1.CEteSt)的1/2T/1.5。此外,体外数据表明,AUCaOOGngh)1.会促使出现MRSA耐药和万占霉素中介金黄色葡萄球菌菌株。与治疗金黄色葡萄球菌引起的侵袭性重度感染时，最佳PK/PD疗效目标是AUCMI

4、CBMD=400-600(mgh)1.o该目标是基于MICBMD1g/m1.分离株的现有数据，目标范围主要基于MRSA菌血症患者的观察性研究。这些研究的局限性为：大多数研究采用简易的万古毒素清除公式(根据万古霉素口剂量和估计的肾功能所计算)来确定AUC。一般来说，这些公式会将万占霉素清除率高估40M50%,因此无法准确估算AUC。有限的数据表明，MRSA所致心内膜炎患者可能需要更高的AUC/MICBMD目标,即600(mgh)1.不过,该目标尚存争议，因为达到该目标不一定能获得成功的临床结局，且可能增加肾毒性风险。在MICBMDN2gm1.的金黄色葡萄球菌菌株感染者中，万古霉素治疗已出现过临床

5、失败。对于这些分离株，肾功能正常者通过常规给药方法不一定能达到AKMICBMDN400(mgh)1.这种情况下，应考虑其他疗法。输注速度一万占霉素应稀释至W5mgm1.的浓度，并以10T5mgInin的速度输注(即经二1小时输注1000mg)o若患者出现输注反应，即在万占霉素输注期间或输注后立即出现组胺介导的潮红,则需要减慢输注速度（包拈考虑24小时持续输注）或减少剂量。给药和监测方法不同患者的万古霉素药动学参数有很大差异。因此，需要个体化给药（不考虑给药方法）和频繁评估，以优化药物疗效、尽量减少毒性及耐药。对于所有患者，应频繁评估继续使用万古霉素是否合理，当不再需要时应停药。重度金黄色前蜀球

6、菌感染一重度金黄色前萄球菌感染包括（但不限于）菌血症、心内膜炎、骨髓炎、人工关节感染、需住院治疗的肺炎或导致危重症的感染。重度金黄色葡萄球菌感染的万占霉素治疗方法主要基于成人MRSA菌血症研究，而肺炎和感染性心内膜炎的相关数据有限。可参考这些结果来治疗骨髓炎和CNS感染。给药/监测方法的选择-对重度感染启动万古霉素治疗需要考虑以下因素：给药方法（间歇输注vs持续输注），给予负荷剂量,AUC指导的VS谷浓度指导的维持给药。间歇输注vs持续输注一万占霉素可以间歇输注或持续输注，通常最常用间歇输注。但在某些情况下，持续输注可能更优。可能需要持续输注的情况包括：危重症患者尤其是接受连续性肾脏替代治疗（

7、continuousrena1.rep1.acementtherapy,CRRT）的患者、接受门诊抗菌治疗的患者，以及不能耐受间歇输注的患者。持续输注的潜在优点包括：快速达到药动学目标：稳态血药浓度变化较小；便于监测血药浓度较少依赖采样时间或多个浓度来计算24小时时间-浓度AUe(AUC24)：肾毒性潜在风险较低。缺点包括：需要建立专用的静脉通路，或者需要与通过同一静脉通路给予的其他药物相容。比较万古霉素间歇给药与持续给药的数据有限。由于研究设计、对照和/或校正混杂因素存在差异，以及统计效能不足，迄今为止，还不能明确判断持续输注与间歇输注相比疗效或安全性孰优孰劣。AUC指导的血药浓度监测vs谷

8、浓度指导的血药浓度监测-对于间歇输注万占霉素的重度金黄色前萄球菌感染患者，有2种基于血药浓度的方法来确定维持给药：AUC24指导的给药与谷浓度指导的给药。治疗侵袭性MRSA感染时，最佳万古霉素血药浓度监测方法一宜在研究中且存在争论。支持使用谷浓度指导给药以优化药物疗效的数据很少。一篇系统评价纳入了2000多例侵袭性MRSA感染患者，发现谷浓度15g/m1.与215gm1.患者的全因死亡率没有差异。同样，另一项meta分析纳入了1600多例金黄色简萄球菌菌血症患者，结果显示，谷浓度15以g/m1.与治疗失败率、持续性菌血症发生率或死亡率之间没有关联。如上文所述，AUC/MIC比值能最好地预测万古

9、霉素疗效。AUC表示累积的药物总暴露量，即一定时间内的血药浓度-时间曲线。AUC指导给药的价值来H其能够识别万古霉素诱发肾毒性风险升高的患者。通常而言，由于临床上估第AUC非常熨杂，谷浓度指导的给药(谷浓度维持在15-20Ug/m1.)已用作AUC的替代指标。然而，由于谷浓度测量值代表给药间隔结束时单一时点的暴露量，因此大范围的浓度时间曲线可能对应特定谷浓度。此外，测定谷浓度的时间往往不恰当。虽然使用基于贝叶斯法的AUC计算器可以放宽这种时间要求，但需要注意血药浓度测定相对于给药的时间，而无需考虑方法。与UC指导的给药相比，谷浓度指导的给药导致急性肾损伤（acutekidneyinjury,A

10、KD风险增加。对于采用贝叶斯软件测得AUCN400的肾功能正常成人，预计约6（K患者的万占霉素谷浓度低于传统最低目标15mg1.,因而肾毒性风险降低。虽然稳态谷浓度在15-20mg1.的患者通常能达到AUCN400（mgh）1.,但很少需要此谷浓度来达到该AUC目标，且可能会超过AuC目标上限600。AUC计算器（包括贝叶斯法和非贝叶斯法）的应用得到推广，且使用经验不断增加，因此，对于肾功能稳定的重度金黄色简萄球菌感染患者，我们支持AUC指导的监测，但需要药剂师参与。如果AUC指导的监测（使用AUC计算器且需要药剂师参与）不可行，则需采用谷浓度指导的监测。缺乏支持AUC指导给药数据的患者群体不

11、应使用该方法,包括：肾功能不稳定患者，接受肾脏替代治疗的患者，非重度感染（如皮肤和皮肤结构或尿路感染）或非MRSA感染患者，以及CNS感染患者（即，脑膜炎和脑室炎）：对于MICBMD2g/m1.的MRSA感染患者,应考虑其他治疗药物，因为AUC指导的给药以MICBMD=Ig/m1.为前提以达到AUC/MICBMD目标。间歇输注-对于肾功能稳定的患者，间歇输注方法见下文。对以下患者群体应用间歇输注法时，需要有特殊考虑：肥胖患者，接受肾脏替代治疗的患者，肾功能不稳定的患者。负荷剂量-对于已知或疑似重度金黄色锚萄球菌感染的患者，我们给予负荷剂量，从而降低万占霉素初始血药浓度欠佳的可能性。根据患者真实

12、体重给予万古霉素负荷剂量20-35mgkg,四舍五入至250mg的整倍数，但不超过3000mg.在这个范围内，危重患者使用较高剂量，而接受肾脏替代治疗、肥胖或持续输注万古霉素的患者使用较低剂量。由于样本量小、人群异质性以及给药方案差异，关于使用万古毒素负荷剂量的数据有限。一项试验纳入了99例到急诊科就诊且有万占霉素治疗指征的患者，将其随机分配至初始负荷剂量组（30mgkg）或标准剂量组（15mgkg）.与标准剂量组相比，负荷剂量组患者更易达到万占霉素谷浓度15-20mg1.（34%vs3%）。该研究的检验效能不足，未检出死亡率或肾毒性等其他结局的差异。初始维持剂量/给药间隔-初始维持剂量为15

13、-20mgkg（根据实际体重给药，四舍五入至250mg的整倍数）。可采用附表或基于Cockcroft-Gau1.t方程估算肌肝清除率的一阶方程来确定给药间隔。例如，肾功能正常的70kg患者的给药方案为静脉输注1000-1250mg,每8T2小时1次。如有可能采用AUC指导的给药，可在给药前预估AUC.峰浓度和谷浓度。此后，根据AUC或谷浓度指导的血药浓度监测进行调整，以确定后续维持剂量和给药间隔。对于大多数肾功能正常的患者，万古霉素通常为一次15-20mgkg（根据实际体重给药，四舍五入至250mg的整倍数），每8-12小时1次。后续维持剂量/给药间隔AUC指导的间歇给药-对于肾功能稳定的重度

14、金黄色葡萄球菌感染患者，我们支持UC24指导的给药（若可用），以实现最佳万古霉素暴露及降低肾毒性风险。对于严重MRSA感染者（假设万占霉素MICBMD为1gm1.）,万古霉素AUC目标应为400-600（mgh）1.o确定AUC及随后确定剂量和给药间隔的方法包括：采用AUC计算器TK指导下给药的一种方法是使用AUC计算器（贝叶斯法或非贝叶斯法），同时监测患者的万占霉素血药浓度，以制定个体化给药方案。这最常由药剂师执行。给予负荷剂量和初始维持剂量后，在2478小时内测定2个血药浓度：峰浓度（输注后1-2小时）和谷浓度（给药间隔结束时、下一次给药前）。虽然单个谷浓度可能就足够了，但还需要进一步研究

15、这种方法。一项研窕显示，基于单一血药浓度的贝叶斯AUC确定法与确定AUC暴露的其他方法（一阶方程）的变异性较大、一致性下降。为达到目标AUC而调整剂量的方法，取决于所用计算器的类型。使用这种方法需要医院或医疗保健系统购买软件，培训药剂师，并确保有足够的人员来为每名患者进行每日剂量调整。关于使用贝叶斯软件进行AUC指导的监测，相关评估数据有限。一项观察性研究纳入123例MRSA菌血症成人患者,采用贝叶斯法估计每日AUC,结果显示，第1口AUC/MICBMD521（RR0.66,95%CI0.32T.33）和第2HAUCMICBMD650（mgh）1.（RR0.59,95%CI0.29一1.22）

16、时，治疗失败（30口死亡、菌血症27口或复发性感染）风险最低。采用一阶药动学方程一另一种方法是通过一阶药动学方程估算AUC。有人使用编入了恰当方程的电子表格软件，以促进这种做法。相比使用贝叶斯软件，这可减少实施和成本方面的顾虑。给予负荷剂量和初始维持剂量后，测定2个万古霉素血药浓度，最好是在接近稳态时（如第4次给药）：第4次给药前的谷浓度和第4次输注后1-2小时的峰浓度。与基于贝叶斯的确定方法（也使用2个血药浓度）相比，测定2个万古霉素血药浓度确定AUC的方法显示出良好的一致性和可接受的变异性。利用血药浓度数据估算AUC后，可相应调整每口总剂量，使观察到的AUC出现成比例改变。这种方法也可能促进仅使用谷浓度进行后续监测。但是，这种方法只能计算该采样期的AUCo此外，对于在24小时内接受多种给药方案的患者,难以使用这种方法估算万占霉素AUC。谷浓度指导的间歇给药-在以下情况，需要