类器官领域发展现状及展望.docx

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1、类器官领域发展现状及展望摘要类器官技术的出现与快速发展极大的提升了人造组织器官的制造水平,拓展了其应用范围，同时也为生物医药行业的发展带来全新机遇。对类器官相关技术、应用和产业发展现状进行分析,显示目前类器官技术正处于爆发期,组织器官结构和功能的模拟水平不断提高,在血管化等核心瓶颈问题的攻关方面也不断取得突破,而其与器官芯片融合产生的类器官芯片技术更是极大地提升了该技术的应用能力。目前,类器官作为一种生物模型,在生物医学科研、临床治疗及药物研发中均已展现出可观的应用前景，尤其是在药物研发领域,相关产业体系正在逐渐成型,发展进程快速推进。未来随着相关技术瓶颈的攻克以及商业资本进一步涌入,类器官领

2、域必将孕育更广阔的发展空间,进而助力生物医药行业的创新发展。关键词：类器官;再生医学;生物模型;药物研发类器官技术是在对哺乳动物发育、组织稳态和细胞外基质研究不断深入，以及干细胞培养经验日趋丰富的背景下，将干细胞的自组装特性引入细胞三维培养，进而产生的一种新型组织器官体外培养技术。2009年，荷兰胡布勒支研究所(HUbreChtInstitute)的HansClevers团队首次成功将成体干细胞在体外培养成为小肠的隐窝和绒毛结构，正式开启了这一领域。2013年，日本、美国和奥地利的科研人员分别利用干细胞成功构建出肝脏、肾脏、大脑类器官，再次提升了该领域的关注度，Sc，ECe杂志也将其评选为20

3、13年十大突破，此后，类器官技术获得全球各国的广泛关注和竞相布局，短短几年内便实现了肺、胃、视网膜、输卵管、血管、胰脏、皮肤、心脏等多种类器官的构建，也因此再次入选后Mre的必Hs杂志2017年度技术。在技术快速发展的同时，类器官也逐渐展现出作为一种全新的生物模型，在生物医药行业应用的可观前景，尤其是其变革药物研发模式的潜力,已经吸引了各大跨国药企的目光，一个全新的产业新方向已经开始起步。1、类器官技术研究进展与趋势从发展趋势上看，类器官技术正处于快速上升期，近年来研究成果也呈现快速增长趋势（图1）。而从发展阶段来看，类器官技术实际上还处于发展的初期阶段，因此发展重心仍然在提升仿生水平，即实现

4、更好地模拟天然及疾病状态下组织器官的形态、结构和生理功能，缩小与真实组织器官之间的差距，并在此基础上，探索实现类器官之间的关联，建立多类器官联合体系。t400c,5护铲种耕耕式於0论文发表年图1全球类器官领域论文数量年度分布1.1模拟天然组织器官的结构和功能经过十余年的发展，类器官的组成已经逐步实现了由单一细胞类型向多细胞类型的升级，其结构也逐渐向精细化方向不断跨越，推动所构建类器官的功能性不断提升。肠道是该技术首个模拟的器官类型,自2009年构建出首个小肠类器官以来，科研人员相继明确了肠上皮细胞、杯状细胞、帕内特细胞、M细胞和肠内分泌细胞等小肠内多种细胞的培养条件，2023年还构建出首个具有

5、功能性免疫系统的肠道类器官，其结构和功能愈发完整。大脑类器官是当前的研究热点，2013年奥地利科学家首次实现脑类器官构建技术的突破，此后，又陆续实现了从非定向分化的全脑类器官系统向具有区域特征的脑类器官构建的发展，随着大脑皮层、中脑、腹侧端脑、丘脑、下丘脑、脉络膜丛、纹状体等具有区域特征的脑类器官相继构建出来，对脑结构模拟的精细程度大幅提升。2022年，美国科学家进一步实现了人类大脑类器官在大鼠大脑中的发育成熟，并与大鼠神经元的突触建立连接，实现了对大鼠行为的控制。心脏是除大脑外另一个具有异常复杂结构的器官，也是类器官领域的难点，科研人员目前也已经攻克了心肌细胞、非心肌细胞和神经元的分化，心管

6、的形成和环化，心室腔的形成等心脏类器官构建中的关键问题。基于此，2021年，奥地利科学家利用人类多能干细胞成功培养出首个体外自组织的心脏类器官，能够自发形成空腔和自主跳动，还能够自主动员心脏成纤维细胞修复损伤,实现了心脏类器官的突破。除了精细模拟类器官的细胞组成和结构，想要实现类器官在体外长期存活和功能稳定发挥还需要解决类器官内部氧气、营养和代谢物的运输问题，而其核心即在于实现类器官内部血管结构的建立，这也是现阶段类器官构建中的关键瓶颈和重点攻关方向。目前，科研人员已经取得了一系列突破，开发出多种类器官血管结构的生成方法，如在大脑类器官中，研究人员建立了将血管内皮细胞与脑类器官共培养、在人类胚

7、胎干细胞(ESCS)中表达人类ETV2转录因子、将人脐静脉内皮细胞与人类ESCS或诱导多能干细胞(iPSCs)共培养等多种方法，陆续实现了在小鼠体内发育出血管、在体外生成复杂的功能性血管网络和类似血脑屏障的结构，以及能够与宿主血管系统连接的血管网络等。此外，研究人员也已经实现了在肠道、心脏、肾脏等多种类器官中构建出血管网络。1.2模拟组织器官的疾病特征通过对类器官中的细胞进行基因操控，使其能够表达疾病特异性的特征，或直接使用患者体内的疾病特异性干细胞，构建疾病类器官也是该领域的一个核心方向。目前科研人员已经建立了阿尔茨海默病、帕金森病、克罗恩病、炎症性肠病等多种疾病的类器官培养体系。肿瘤类器官

8、以其在肿瘤个性化治疗中的巨大应用前景，成为疾病类器官领域关注的焦点。2014年，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员首次培育出源自人类前列腺肿瘤的类器官，引领了肿瘤类器官领域的发展。至今，科研人员已经成功构建出肠道、胃、肝脏、胰腺、乳腺、前列腺、膀胱和大脑等多种组织的肿瘤类器官。随着技术进步，肿瘤类器官对肿瘤特性的模拟逐渐丰富，同时也实现了对肿瘤微环境的模拟，而后者正是肿瘤发生、发展和转移中的关键因素，也是至今肿瘤研究中的难点。美国科学家曾利用气液交互类器官培养技术重现了患者体内的免疫微环境，构建的肿瘤类器官中完整保留了原位的肿瘤实质、基质，以及功能化的肿瘤特异性的肿瘤浸润淋巴细胞群。1.3

9、多类器官联合体系的构建天然的组织器官之间存在相互关联，而大部分的生理功能或疾病都是在多器官的共同作用下发生的。单个独立的类器官无法反映这种协同作用，因此，随着类器官技术水平的不断提升，重现多器官之间的关联也逐渐成为该领域新的攻关方向。目前，科研人员已经在这一方向开展了初步探索，建立了一系列类器官联合培养体系。例如，利用iPSCs实现了同时培养出肝脏、胆管和胰脏3种相连通的类器官；在大脑类器官培育过程中模拟眼睛发育，建立了大脑和视杯结构的关联；利用小鼠ESCs在体外构建出具有大脑和心脏的胚胎(SEnIblyo)模型等。除了联合培养的方式，科学家也在积极探索通过其他技术路线，实现类器官之间联通的目

10、标，2020年由美国和韩国科学家开发的“类组装体”新技术就是这条道路上的一个突破，该技术通过“装配”方法，实现了空间结构更加复杂的器官体系构建，进而能够模拟机体内不同系统之间复杂的调节通路。例如，美国斯坦福大学将干细胞衍生的大脑皮层、脊髓和骨骼肌的类器官进行了组装，模拟了“皮质-运动通路”。2、类器官技术应用现状类器官技术的应用主要可以归纳为两方面，即作为替代的移植器官和作为生物模型。对于前者,尽管科研人员陆续实现了大脑、肝脏、胆管、皮肤等多种类器官在动物体内存活和功能发挥，但目前能够建立的类器官仍然存在结构不完整、体积较小、功能无法长期维持等关键问题，因此类器官在该方向的应用研究仍然有很长的

11、路要走。相比之下，类器官作为生物模型则是当前最主要的应用方向，在生物医学科研、临床医疗和药物研发等领域都已经展现出巨大的应用价值(图2)O图2类器官的主要应用场景2.1生物医学研究中的应用类器官的细胞来源于人体，能够更加真实地模拟人体组织器官的组成、结构和功能，更加准确地反映人体内各类生理、病理调控机制；同时，由于其是体外模型，在各类病理、毒理研究中，能够使研究人员更直观的观测到细胞变化，从而提高研究的准确性。因此，类器官已经广泛应用于生物医学研究，为人体内发育、稳态和疾病机制研究提供了全新的研究思路。2019年，TheNewEnglandJournalofMedicine杂志将类器官评价为成

12、为优良的人类临床前疾病模型。在发育机制研究方面，类器官的形成过程就是对组织器官真实发育过程的模拟，因此为理解组织器官发生、人类早期发育等生物医学研究中的关键基础问题带来了全新机遇。例如，瑞士科学家便利用大脑类器官构建了人类大脑发育的多组学图谱，揭示了人脑早期发育过程中的基因调控网络；多项研究还利用人类干细胞构建的囊胚、原肠胚等早期胚胎样结构，更直观地观察到了胚胎的整体构造和早期发育过程，揭开了人类这一关键发育阶段的众多“黑匣子”。在疾病研究方面，类器官技术极大扩充了疾病模型的种类，为此前没有人类模型、无法深入研究的疾病提供了新机遇，如利用肝脏类器官模拟非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)识别出潜在

13、药物靶点、利用肝癌类器官揭示肝癌耐药机制、利用肠道类器官解析Apc突变基因对肠道干细胞的调控机制等，这些研究助力揭示了一系列疾病的新机制，识别出一系列治疗新靶点，为疾病新疗法的开发奠定了基础。2.2临床医疗中的应用疾病特异性类器官保留了疾病的特征，具有药物敏感性；同时类器官的构建周期短，仅需数天至数周。这些特性使得能够在临床医疗过程中，利用患者细胞来源的个性化类器官模型，帮助预测相关疾病患者对不同治疗方案的应答，助力降低临床用药的毒副作用和耐药风险，辅助医生的临床治疗决策，指导患者个性化药物选择，对精准医疗及个性化医疗落地发挥巨大推动作用。尽管类器官在该领域的应用仍处于早期阶段，但已展现出强劲

14、的发展势头，已有一系列类器官模型投入到这一方向的应用中，尤其是肿瘤类器官的应用最为广泛，从2018年英国癌症研究所首次证明结直肠癌和胃食管癌患者来源的类器官可以准确预测抗癌药物对患者的疗效以来，肿瘤类器官已被证实可有效应用于化疗药物和大部分靶向药物的敏感性检测，同时也适用于单一药物和药物组合。例如，2023年，我国开展了肺癌类器官临床疗效预测的最大样本量真实世界研究,证实了肺癌类器官可准确预测肺癌靶向或化疗的治疗敏感性。对于类器官在临床药物敏感性筛查中的巨大应用前景，多个国家也已经着手在该领域进行布局，2017年美国国防部在全国开展了25万例基于类器官的乳腺癌药物敏感性筛查；2018年新加坡政

15、府也投入了2.5亿美金支持在全国开展基于类器官的药物敏感性筛查项目。2022年我国发布了类器官药物敏感性检测指导肿瘤精准治疗临床应用专家共识，为类器官技术的临床研究和临床实践提供了规范和指导。2.3药物研发中的应用在类器官技术的各类应用方向中，药物研发是目前投入应用最多,也是发展最快的方向。类器官既避免了动物实验与人体的差异性，在药物筛选中能够更加准确的预测药物在人体内的有效性和毒性，又缓解了临床试验的伦理问题，同时也能显著缩短临床前试验与临床试验的周期，降低开发成本与风险。当前，研究人员已经建立起多种用于药物筛选的类器官体系，如2022年，美国科学家便建立了多囊肾病类器官构建平台，从而实现了

16、囊肿形成抑制化合物的高通量筛选。癌症药物开发是生物医药行业备受关注的焦点，在该领域，研究人员已经构建起大肠癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌、膀胱癌等多种癌症的类器官库，并证实这些类器官能够在体外保持肿瘤的异质性，并反映肿瘤药物对肿瘤的敏感性。目前，类器官在药物研发领域的应用已经进入产业阶段，产业化体系正在逐步形成。3、类器官产业发展现状类器官是一个实验室科研与产业转化衔接非常紧密的领域，尤其是在药物研发方面，目前已经初步形成了产业体系，一方面从早期开展类器官研发的领先机构中，衍生出一批专注于类器官研发的企业,并成为了类器官领域的领军企业，如源自荷兰Hubrecht研究所的HubrechtOrganoidTeChnc)Iogy(HUB)公司、源自美国康奈尔大学的Hesperos源自美国哈佛大学的EnlUIate公司等。另一方面，辉瑞、赛诺菲、阿斯利康、百时美施贵宝等多家全球知名的大型药物企业纷纷开始进军这一领域，通过与类器官研发公司合作，或建