无菌生产企业GMP检查整改报告.docx

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1、无菌生产企业GMP检查整改报告花果山制药有限公司GMP认证现场检查缺陷项目整改报告2033年13月33日一13月37日，大唐国药品监督管理局GMP认证专家一行5人，对我公司冻干水针剂生产线进行了现行GMP认证检查。检查组经过5天奋力检查，最终提出严重缺陷：0项；主要缺陷：1项；一般缺陷：3项。对些我公司高度重视，对缺陷项产生的原因进行了认真分析，风险进行了评估，并举一反三地进行了积极整改。至13月45日，检查组提出的所有缺陷项已整改完毕,完成整改报告。现将整改报告提交大唐国食品药品监督管理局，请予以审核。整改情况主要缺陷：1、灌装机在无菌装配过程中未对关键区域悬浮粒子进行动态监测（参考GMP附

2、录一第10条）。缺陷描述：灌装零部件的安装过程，包括柱塞泵装配及硅胶管、灌装针头、缓冲罐的安装。猴检查官现场检查时，发现：所有设备部件的安装均在灌装机上方的A级层流下进行，该过程未对A级区悬浮粒子进行了动态监测，我单位操作人员仅对无菌装配前和装配后进行了静态悬浮粒子监测，无菌装配过程进行在线动态悬浮粒子监测。原因分析：对无菌生产的关键操作分析不全面，未考虑到无菌装配过程也需进行A级区悬浮粒子的动态监测风险评估：无菌装配过程在关键区域进行，如不对装配区悬浮粒子进行动态监测，可能会存在无菌装配过程在不合格的环境下进行，从而对设备造成污染的风险。但是质量监督人员对无菌装配前、装配后均进行了静态悬浮粒

3、子的监测，且监测结果均合格，符合要求。综上所述，灌装机在无菌装配前、装配过程中、装配后，环境悬浮粒子均符合A级标准，因此属于低风险。整改措施：(1)对无菌生产的全过程重新进行评估，逐个确定无菌生产的关键操作，并核查无菌生产的关键操作是否均进行了悬浮粒子动态监测。(2)修订冻干水针车间环境监测标准操作规程，明确无菌生产的关键操作，均开启A级在线悬浮粒子监测系统。(3)对岗位操作人员和现场质量监督人员进行修订后冻干水针车间环境监测标准操作规程的培训和培训后的考核，确保岗位操作人员和现场质量监督人员均能按SOP的要求进行操作。整改完成：(1)对冻干水针生产的全过程重新进行了评估，逐个确定了无菌生产的

4、关键操作，并核查了无菌生产的关键操作是否均进行了悬浮粒子动态监测。完成日期：2033年13月55日一般缺陷：1、无菌药品包装容器的密封性验证未采用微生物挑战性试验方法（附录第77条）缺陷描述：我公司冻干粉针剂模拟灌装验证中，对药品包装容器的密封性采用“亚甲基蓝溶液法”进行了验证。检查官认为：对于无菌药品，包装容器的密封性验证应首选“微生物侵入试验法”来进行验证。原因分析：验证人员认为在药品GMP指南-无菌药品中“无菌药品的最终处理”章节11.1C密封完整性的验证中列举的三个方法（微生物侵入试验法、饱和盐水法、亚甲基蓝溶液法）中选择一种方法进行容器密封性验证即可，未考虑应首先选择“微生物侵入试验

5、法”进行验证。风险评估：如无菌药品包装容器的密封性验证不采用微生物挑战性试验方法，则存在包装容器不密封，药品受微生物污染的风险。但我公司在密封关键设备轧盖机的性能确认方案中，对连续三批轧盖产品生产过程前、中、后段，压盖后的取样效果分别进行了密封性测试，测试结果均合格；同时在产品模拟灌装验证中，对验证的三批产品均采用“亚甲基蓝溶液法”进行了容器密封性验证，验证结果为产品密封性良好,故属低风险。整改措施：（1）起草验证方案，采用“微生物侵入试验法”对无菌药品包装容器的密封性进行再次验证。(2)对验证相关人员进行培训，要求验证管理人员对无菌产品包装容器的密封性验证均优先采用“微生物侵入试验法”，并对

6、培训后效果进行评估。整改完成：验证人员采用“微生物侵入试验法”，起草XXXXXXXXX产品包装密封性验证方案。计戈Ij13月77日完成；一般缺陷2、B级区的工器具在使用前采用注射用水淋洗后湿热灭菌的方法处理，但未对该种处理方法的效果进行挑战性试验确认(附录第63条)缺陷描述：B级区的工器具使用前在C级区采用超声波清洗后进行湿热灭菌。在某产品的设备清洁验证中，对清洗后B级区工器具采用淋洗水取样法取样，进行了内毒素检查，检查结果合格；湿热灭菌后，又进行了微生物挑战试验，试验结果合格。但猪检查官认为仅对冲洗后的淋洗水进行内毒素检测，不足以说明此种清洗方法能有效去除内毒素，应对B级区工器具的清洗方法进

7、行内毒素挑战试验。原因分析：根据药品GMP指南-无菌药品“内毒素控制”章节中描述：“设备表面的内毒素能被高温干热灭活，或通过清洁操作从设备表面除去。”因此在清洁验证中：B级区所用工器具使用超声波清洗后,进行了内毒素和药物残留检测。湿热灭菌过程中进行了微生物挑战试验。我车间认为以上清洗后内毒素和药物残留检测、灭菌过程的微生物挑战试验均合格，可以验证B级区的工器具清洗、灭菌方法的有效性，未在清洁验证中进行内毒素的挑战性试验确认。风险评估：如不对B级区工器具的清洗灭菌方法的效果进行挑战性试验，可能存在使用未有效清洁或灭菌的B级区工器具，从而对最终产品造成污染的风险。但我公司在设备清洁验证中，每批均对

8、清洁后B级区工器具进行了内毒素检测，检测结果合格，并在生产的产品每批成品均进行了内毒素检测，检测结果也合格，所以属低风险。整改措施：(1)对B级区的工器具清洗过程进行细菌内毒素挑战试验，对超声波清洗后水进行取样检测细菌内毒素残留量，同时采用注射用水淋洗法进行内毒素挑战试验，检测注射用水淋洗后B级区工器具的细菌内毒素残留量，证明B级区的工器具清洗程序能够保证将潜在的细菌内毒素污染降至可接受的范围内。(2)对验证相关人员进行培训，要求其B级区工器具应对其清洁灭菌方法进行内毒素挑战试验，并对培训后效果进行评估。整改完成：13月56日，对B级区的工器具清洗过程进行了细菌内毒素挑战试验，对超声波清洗后水

9、进行取样检测细菌内毒素残留量；同时采用注射用水淋洗法进行内毒素挑战试验，检测注射用水淋洗后B级区工器具的细菌内毒素残留量，证明了B级区的工器具清洗程序能够保证将潜在的细菌内毒素污染降至可接受的范围内。一般缺陷3、冻干车间原辅料暂存间温度控制不符合原辅物料的储存条件要求。(GMP第58条)缺陷描述：沙检查官现场检查冻干车间现场情况，发现某原料(批号：1234567)放置在原辅料暂存间，原辅料暂存间的温度为20.2,超过规定储存条件(阴凉处，不超过20。C)储存条件要求。原因分析：车间物料及物品进出洁净区标准操作规程中规定：对于阴凉处贮存的物料，存放时间不超过7天。操作人员未考虑到某原料药的阴凉储

10、存条件，将其直接放于温度控制范围为(18-26C)的洁净区内。风险评估：如某原料储存条件不符合阴凉条件，则可能存在使用不合格物料的风险。但该批原料药(批号：1234567)在车间洁净区内存放时间为3天，经对该批原料药重新取样进行含量及有关物质检测，检测结果与进厂时检验结果无明显差异，属低风险。整改措施：(1)在冻干车间原辅料暂存间内增加一台冰箱，控制冰箱内的温度V20C,放置某原料，保证符合储存条件。(2)对冰箱进行温度分布验证。(3)修订车间物料及物品进出洁净区标准操作规程，明确规定需阴凉储存的物料进入车间应存放于冰箱内，保证物料的贮存条件。(4)对修订后文件进行培训及培训效果考核。整改完成：(I)已在冻干车间原辅料暂存间内增加了一台冰箱，控制冰箱内的温度o-20,放置某原料药，保证储存条件。验证人员对冰箱进行了温度分布验证，验证结果冰箱温度分布合格。完成日期：2033年13月66日