阿斯美CREAT临床研究.ppt

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1、阿斯美CREAT临床研究结果咳嗽是呼吸系统疾病最常见的临床症状，唯一的症状或伴随症状呼吸专科：95% 普通内科：50%美国，成年人咳嗽患病率：14%-23%，是就诊原因的首位，每年治疗费用超过10亿美元咳嗽的流行病学咳 嗽 反 射Reynolds SM, et al. Trends in pharmacological sciences.2004;25(11):569-76.刺激刺激咳嗽受体咳嗽受体RARsSARsC-fibres迷走神经迷走神经咳嗽中枢咳嗽中枢运动神经运动神经呼吸肌呼吸肌咳嗽咳嗽咳嗽中枢咳嗽中枢（延髓）（延髓）咳嗽的发生过程：咳嗽的发生过程： 各种刺激通过各种刺激通过咳嗽咳嗽

2、受体受体、传入神经、兴奋、传入神经、兴奋咳嗽中枢，咳嗽中枢发咳嗽中枢，咳嗽中枢发出冲动通过传出神经作出冲动通过传出神经作用于呼吸肌，引起咳嗽用于呼吸肌，引起咳嗽 咳嗽的分类和病因分类病程病因急性咳嗽8周原因较多最常见：咳嗽变异性哮喘、鼻后滴流综合征、嗜酸粒细胞性支气管炎、胃食管返流性咳嗽、变应性咳嗽、慢性支气管炎中国咳嗽治疗指南2009. 中华结核和呼吸杂志 .2009;32(6):407-413亚急性咳嗽咳嗽持续咳嗽持续3 3周以上，但不足周以上，但不足8 8周周感染后咳嗽(post-infectious cough) 定义：感冒急性呼吸道感染后,感染本身急性期症状消失,咳嗽仍然迁延不愈咳嗽

3、持续3周以上，但不足8周，临床表现刺激性干咳或咳少量白色黏液痰刺激性干咳或咳少量白色黏液痰可以持续可以持续3 38 8周周, ,甚至更长时间甚至更长时间X X 线胸片检查可无异常线胸片检查可无异常通常能自行缓解通常能自行缓解抗菌药物治疗无效抗菌药物治疗无效成人平均每年感冒2-4次，2-6岁儿童每年感冒约6次具有上呼吸道感染病史的患者，大约11-25%会发生感染后咳嗽。在流行季节，感染后咳嗽发生率可高达25-50%。感染后咳嗽的发病机制尚不十分明确，目前认为是由于上呼吸道或下呼吸道感染引起气道炎症伴或不伴短暂性气道高反应性所致。与病毒感染本身无直接关系。鼻后滴流鼻后滴流呼吸道粘膜损伤呼吸道粘膜损

4、伤呼吸道炎症呼吸道炎症气道高反应性气道高反应性咳嗽敏感度增高咳嗽敏感度增高由于感染引起的气道非特异性炎症，气道上皮损伤脱落，上皮下感觉神经暴露，粘膜充血水肿，炎性细胞浸润和炎性介质释放，从而刺激咳嗽感受器。少数患者可能会存在短暂性气道高反应性。 第一代抗组胺药的作用 抗组胺作用 抑制炎症细胞释放炎性介质 抗胆碱能作用 中枢镇咳作用感染后咳嗽感染后咳嗽变应性咳嗽变应性咳嗽UACS/PNDSUACS/PNDS第二代抗组药无效第二代抗组药无效感染后咳嗽诊断成人发病初期有明确的呼吸道感染症状，如流清鼻涕、打喷嚏、流泪、咽痛、咳嗽等感冒症状。感染急性期症状消退以后，咳嗽仍然迁延不愈，表现为刺激性干咳或咳

5、少量白色粘液痰，时间持续3-8周X线胸片检查无异常肺通气功能正常，诱导痰细胞学检查正常排除其他引起咳嗽的病因。感染后咳嗽治疗感染后咳嗽常为自限性，通常能自行缓解。对于非细菌感染引起的感染后咳嗽，抗菌药物治疗无效对于非细菌感染引起的感染后咳嗽，抗菌药物治疗无效对一些慢性迁延性咳嗽可短期应用中枢/周围性镇咳药、抗组胺H1受体拮抗剂等（如阿斯美） 治疗措施治疗措施抗组胺抗组胺H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂中枢性、外周性镇咳药中枢性、外周性镇咳药吸入或者口服糖皮质激素吸入或者口服糖皮质激素10102020 mgmg泼尼松泼尼松( (或等量其他激素或等量其他激素) ) 3 37 7 天天阿斯美药理作用

6、1个药物、4种成分、5大作用阿斯美治疗亚急性咳嗽作用更全面那 可 丁呼吸道粘膜损伤呼吸道炎症气道高反应性咳嗽敏感度增高作用于咳嗽受体减弱刺激氨 茶 碱低浓度茶碱抗炎作用炎性介质释放炎性细胞浸润暴露过多的快适应刺激受体和C纤维末梢受体气道对非抗原性刺激物表现出过度的气道收缩甲氧那明舒张支气管平滑肌咳嗽敏感度增高H1受体拮抗剂，抗过敏甲氧那明氨茶碱复方甲氧那明（阿斯美复方甲氧那明（阿斯美）在感冒后咳嗽）在感冒后咳嗽应用的临床研究应用的临床研究Clinical Research in Cough by Compound Methoxyphenamine after Cold Treated复方甲氧那

7、明治疗治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究，国际呼吸杂志2011年12月第31卷23期，周新、瞿介明等 主要内容主要内容试验背景试验背景1 1试验设计试验设计2 2试验结果试验结果3 3试验结论试验结论4 4复方甲氧那明治疗治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究，国际呼吸杂志2011年12月第31卷23期，周新、瞿介明等 试验背景试验背景n 亚急性咳嗽最常见原因是感冒后咳嗽、细菌性鼻窦炎、哮喘等。当感冒本身急性期症状消失后，咳嗽仍然迁延不愈，临床上称之为感冒后咳嗽。除了呼吸道病毒外，其他呼吸道感染亦可能导致此类咳嗽。“2009年新版咳嗽指南”统称为感染后咳嗽（post-infec

8、tious cough）。n 目前对感冒后咳嗽的发病机制及本质尚不清楚，但临床上确实存在这类患者，而且极为常见。复方甲氧那明治疗治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究，国际呼吸杂志2011年12月第31卷23期，周新、瞿介明等 试验背景试验背景n引起感冒的常见病毒有： 鼻病毒、冠状病毒、流感病毒、副流病毒、呼吸道合胞病毒等，其中以鼻病毒和冠状病毒最为常见。 由于感冒后咳嗽发生在感冒症状消失后，因此感冒后咳嗽与病毒感染本身无直接关系： 而可能是由于感染引起的气道非特异性炎症。 气道上皮损伤脱落。 上皮下感觉神经暴露。 粘膜充血水肿。 炎性细胞浸润和炎性介质释放，从而刺激咳嗽感受器。少数患者

9、可能会存在短暂性气道高反应性。复方甲氧那明治疗治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究，国际呼吸杂志2011年12月第31卷23期，周新、瞿介明等 试验背景试验背景n 复方甲氧那明为氨茶碱、那可丁、甲氧那明、扑尔敏四成份的复方制剂。n 临床主要用于支气管哮喘和喘息性支气管炎，以及其他呼吸系统疾病引起的咳嗽、咳痰、喘息等症状的治疗。n 1984年在国内上市，商品名为阿斯美。 n 复方甲氧那明在国内上市已有25年之久，在临床用于治疗哮喘及COPD已得到广泛的运用。n 目前国内尚无复方甲氧那明用于感冒后咳嗽的大规模多中心临床验证资料。n 本研究旨在探讨第一三共制药（上海）有限公司生产的复方甲氧那

10、明（阿斯美）治疗感冒后咳嗽的有效性和安全性。 复方甲氧那明治疗治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究，国际呼吸杂志2011年12月第31卷23期，周新、瞿介明等 研究单位研究单位研究委员会：研究委员会：上海市第一人民医院：周新教授 上海市华东医院：瞿介明教授 上海市瑞金医院：邓伟吾教授，万欢英教授临床研究参加单位：临床研究参加单位：n 交通大学上海第一人民医院n 复旦大学上海市华东医院n 交通大学附属瑞金医院n 交通大学附属新华医院n 同济大学同济医院n 杭州市第一人民医院n 浙江大学医学院附属第一医院申办单位：申办单位： 第一三共制药（上海）有限公司CRO公司公司： 上海深久医药生物技

11、术有限公司复方甲氧那明治疗治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究，国际呼吸杂志2011年12月第31卷23期，周新、瞿介明等 研究药物每粒胶囊中含盐酸甲氧那明12.5 mg；那可丁7 mg；氨茶碱 25 mg；马来酸氯 苯那敏2 mg第一三共制药（上海）有限公司生产单位生产单位生产日期生产日期090802；批号：批号：090680；有效期至有效期至：2012.07复方甲氧那明（阿斯美）用法用法2粒，tid，饭后口服研究设计研究设计复方甲氧那明治疗治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究，国际呼吸杂志2011年12月第31卷23期，周新、瞿介明等 研究设计研究设计研究目的研究目的评估复

12、方甲氧那明胶囊评估复方甲氧那明胶囊(阿斯美阿斯美 )治疗感冒后咳嗽的有治疗感冒后咳嗽的有效性和安全性效性和安全性研究设计采用单组、多中心临床研究研究病例数490例治疗方案复方甲氧那明胶囊(阿斯美)2粒，3次/天，饭后口服，疗程710天疗效评价指标主要指标：治疗前后咳嗽症状评分的改善情况次要指标：治疗后的有效率统计安全性评价指标一般体检项目检查；实验室检查；可能出现的不良反应复方甲氧那明治疗治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究，国际呼吸杂志2011年12月第31卷23期，周新、瞿介明等 临床研究流程图临床研究流程图 研究阶段研究阶段入选入选随访随访1第第0天天第第710天天随访V0V1采

13、集基本情况签署知情同意书 核查入选/排除标准人口统计学信息病史心率，血压咳嗽症状评分发药依从性合并用药不良事件和严重不良事件的记录和报告实验室及辅助检查血常规胸部正位X线片复方甲氧那明治疗治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究，国际呼吸杂志2011年12月第31卷23期，周新、瞿介明等 入选标准入选标准入选标准入选标准排除标准排除标准n门诊或住院患者，年龄在1570岁之间，男女不限。n感冒后咳嗽的病人（亚急性病人），入选时咳嗽评分2。n心率、血压、血常规正常且X线胸片无明显异常。n育龄期女性在试验期间采取有效的避孕措施。n同意参加本试验并愿意签署知情同意书。n年龄70岁或15岁患者。n本

14、人或父母、兄弟姐妹中有过敏体质者,有药物过敏既往史者，对盐酸甲氧那明，那可丁，氨茶碱，马来酸氯苯那敏有过敏史的患者。n发热、合用抗生素者。n有以下疾病者：心脏疾患、高血压患者、青光眼、排尿困难者。n孕妇或有可能妊娠的妇女，n其他研究者认为不适合入选本研究的患者。复方甲氧那明治疗治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究，国际呼吸杂志2011年12月第31卷23期，周新、瞿介明等 试验结果试验结果受试者入组、脱落剔除情况描述及分析：受试者入组、脱落剔除情况描述及分析：入选病例入选病例441纳入SS数据集422纳入FAS数据集420纳入PP数据集394脱落率15例（3.40% ）剔除率33例（7

15、.48% ）SS：安全性数据集 FAS：全分析人群 PP：符合方案集复方甲氧那明治疗治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究，国际呼吸杂志2011年12月第31卷23期，周新、瞿介明等 受试者入组前基本资料：受试者入组前基本资料：性别性别男男 138 女女 279 年龄（岁）45.6013.70 体重（Kg）62.739.33 身高（cm）164.517.25 咳嗽时间 （天）29.8812.26 体温()36.860.21心率(次/分）74.906.01收缩压(mmHg)119.9513.81舒张压(mmHg)72.467.88试验结果试验结果复方甲氧那明治疗治疗感染后咳嗽的有效性和安全

16、性多中心临床研究，国际呼吸杂志2011年12月第31卷23期，周新、瞿介明等 试验结果试验结果检查项目检查项目 检查结果检查结果Hb (g/L) 136.3113.47 RBC (1012/L) 6.460.52 WBC (109/L) 6.521.58 Plt (109/L) 225.3861.28 淋巴细胞比(%) 29.248.36中性粒细胞比(%) 61.439.22单核细胞比(%) 7.294.66嗜酸性粒细胞(%) 2.122.21嗜碱性粒细胞(%) 0.520.98 入选时受试者实验室检查情况：入选时受试者实验室检查情况： 复方甲氧那明治疗治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究，国际呼吸杂志2011年12月第31卷23期，周新、瞿介明等 治疗前后症状和体征评分比较治疗前后症状和体征评分比较 -PPP0.001P0.001P0.001治疗前后咳嗽评分比较治疗前后咳嗽评分比较（n=394）咳嗽评分（分）症状和体征评分症状和体征评分 病例数病例数治疗前治疗前治疗后治疗后TP日间咳嗽评分 3942.150.57 0.440.63 42.120.0001 夜间咳嗽评分 394