内分泌科多发性内分泌腺病诊疗规范2023版.docx

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1、多发性内分泌腺病诊疗规范2023版本章所述各类多发性内分泌腺病(mu1.tip1.eendocrinopa-thies),包括遗传性内分泌腺瘤病(inheritedendocrionopathies),后者即为传统所称的多发性内分泌腺瘤病(mu1.tip1.eendocrineneop1.asia,MEN),以及多发性内分泌腺功能减退综合征(po1.yg1.andu1.arendocrineinsufficiencysyndrome,PEIS),包括自身免疫性多内分泌腺综合征(autoimmunepo1.yg1.andu1.arsyndrome,APS)及晚近陆续报道的原因各异的其他多内分泌病

2、综合征，如POEMS综合征、KeamsSayre综合征、阿片类物质引起的内分泌腺病(OPiOidinducedendocrinopathy)等。第一节遗传性内分泌腺瘤病遗传性内分泌腺瘤病Gnheri1.edendocrionopathies,IE),IH称多发性内分泌腺瘤病(mu1.tip1.eendocrineneop1.asia,MEN)。现已明确此病症为常染色体显性遗传性疾病，外显率极高，家族史明显，其表型常可追溯相应的基因型，故文献现多称之为IE。患者可同时或先后出现两个或两个以上的内分泌腺增生或肿瘤病变。病程冗长、起病隐匿，早期临床症状常不典型。是最早见于临床利文献的一类多发性内分泌

3、腺瘤病。本病因涉及多腺体分泌的多种激素或生物活性物质，其相应的功能亢进可同时存在，因此临床表现复杂多样。成人发病率为2/10万-20/10万，见于不同年龄段，80%的患者在50岁以前发病。男女之比为2：Io在有关IE新的分类命名的指南发布之前，本文对此病症的叙述仍沿用旧有分类。MEN根据病变的不同组合，在临床上可分为以下类型，即：MEN-I(又称Wermer综合征)、MEN-2,包括MEN-2A(即Sipp1.e综合征)、MEN-2B：以及MEN混合型。MEN发病机制】MEN-I1MEN-I为常染色体显性遗传性疾病,是遗传倾向很强的单基因突变疾病。MEN-I基因位于Hq1.3,全长IOkb,包

4、含10个外显子,编码610个氨基酸蛋白的抑癌蛋白Me-nin”。MEN-I的发病与“二次打击”学说密切相关，生殖细胞的MEN-I基因杂合突变为第一次打击，当在体细胞(肿瘤细胞)水平，原本正常的等位基因发生基因突变(第二次打击)，即出现肿瘤。MEN-I基因突变中，70%以上是等位基因位点的缺失而失活，使癌基因失去制约而发病。少数为点突变或插入。常见的点突变有4种：密码子83、84缺失，密码子210,211缺失，插入型密码子516点突变，C1378CT(Arg460Ter),分别见于1.5%、2.5%、2.7%、2.6%的家族。Menin的失活使其表达的蛋白失去与其他相关蛋白质的结合，影响其下游多

5、种肿瘤相关靶基因的表达水平，参与细胞表型的重要调控机制，促进细胞增殖和肿瘤的发生。MEN-2：MEN-2的致病基因观丁位于10q1.1.2,编码受体酪氨酸激酶(RET),MEN-2A最常见的突变位于10号及11号外显子中5个关键半胱氨酸密码子(外显子10之609、611、618和620,外显子11之634)；而MEN-2B最常见的基因突变为的丁基因16外显子密码子918错义突变。相关基因突变导致RET活性增强，进而激活其下游信号通路，促进相关肿瘤的发生与发展。遗传性内分泌腺瘤病的重要特征:1 .作为胚系细胞突变的后果，相应体细胞易患新生物可能性不同程度地增高，如受到“二次打击”就可同时或先后多

6、中心发病，形成MEN各种基本病变。2 .遗传性内分泌腺瘤病的发病年龄比散发性内分泌肿瘤要早。因为遗传发病倾向的肿瘤易感者胚胎时期已携带遗传性突变基因，仅需另一类促基因突变因子参与即可形成肿瘤前期细胞。而散在性（非家族性）肿瘤的发病，则需此两种致发病因子机遇性的重合作用于同一组织细胞，显然这种方式发病的肿瘤见于较大年龄患者。3 .抑制基因的突变（如脱落、移位等）可使癌基因失去正常状况时所受到的制约（如MEN-1）。癌基因与细胞生长分化有关，激活的原癌基因（如REr）可导致细胞恶变。【临床表现】常见MEN主要受累部位见表18-15-1.-1.o（）MEN-I（Wermer综合征）临床表象包括甲状旁

7、腺功能亢进、胰岛细胞肿瘤和垂体腺瘤，同时还可合并无功能性肾上腺皮质腺瘤或增生、甲状腺病变和类癌。临床表现为相应内分泌功能异常的表现，相关增生/肿瘤可以为非功能性。（二）MEN-2A（SiPPIe综合征）基本组成为甲状腺C细胞增生或髓样癌、嗜锯细胞瘤和甲状旁腺功能亢进。甲状腺髓样癌直径小于0.7Cm时可无临床表现，但可早期转移，直径1.5cm者更容易转移至纵隔淋巴结、肺、肝、气管、肾上腺、食管和胃。嗜铅细胞痛主要表现为阵发性高血压和持续性血压升高伴有阵发性加重。表18-15-1-1常见MEN主要受累部位累及肿瘤MEN-1MEN-2MENMEF胰腺肿瘤胃泌素瘤50%胰岛素瘤20%垂体腺瘤66%血管

8、纤维64%脂肪瘤17%甲旁腺增90%50%一一或腺瘤甲状腺髓10010010嗜锯细胞3350%马方样体80%一黏膜神经100近似患病1/3.51/41/10(三) MEN-2B（又称MEN-3或“多发性黏膜神经瘤综合征”）常见病变为多发性神经瘤、嗜辂细胞瘤和甲状腺髓样癌。多发性黏膜神经瘤(MMN)系黏膜或黏膜下无包膜的粗厚神经纤维缠绕成团而形成，见于95%MEN-2B患者，为MEN-2B的首发症状之一。(四) MEN-4连锁基因是CZ)NK/8,基本病变为垂体瘤和PHEO,非内分泌病变为肾肿瘤。(五) 混合型MEN(MENmixedtype)有一些MEN不能归属于MEN-I或MEN-2,据现有

9、资料可分为以下五种情况：1 .重合综合征可包括MEN-I或MEN-2中一种或数种病变，常无家族倾向。2 .家族性混合型两种或两种以上病变组成之MEN,有家族性，但不属于MEN-I或MEN-2者。3 .MEN-I或MEN-2变异型患者及家族仅表现为一种主要病变，如：家族性甲状腺髓样癌(FMTC)、家族性嗜食各细胞瘤(PHEO)；以及家族性催乳素瘤、家族性胰岛素瘤或家族性肢端肥大症。4 .McCune-A1.bright综合征发病与GNAS/基因突变有关。主要表现为三联征：多发性骨纤维异常增生(由于甲状旁腺增生所致)、皮肤牛奶咖啡样色素斑沉着及性早熟，后者可能是下丘脑病变引起；可合并以下内分泌病：

10、库欣综合征、垂体GH瘤、催乳素瘤、PHEO,结节性毒性甲状腺肿。5 .卡尼综合征(CameyCOmPIeX)罕见，系常染色体显性遗传，70%连锁于编码蛋白激酶A亚基(PKAR1.A)之突变(位于17q23q24的抑癌基因)，其余为2P16基因多种变化而致病。表现为胃肠基质瘤、肺软骨瘤、肾上腺外副神经节瘤，心脏、皮肤、乳腺的黏液瘤，皮肤雀斑状色素沉着，黑变性周围神经鞘瘤，睾丸、原发性色素结节性肾上腺皮质病(PPNAD)(可引起库欣综合征)。6 .Von-Hippe1.-1.indau病是常染色体显性遗传肿瘤综合征，其基因啦是抑癌基因定位于3p25.3,并已原位克隆。木病特征是中枢神经系统血管母细

11、胞瘤、肾透明细胞癌、脏器囊肿、PHEo和胰岛肿瘤。与内分泌科至为有关的是25%-35%的患者可有单侧或双侧PHE0；15%20%的患者可有非P细胞胰岛肿瘤。7 .多发性神经纤维瘤-1型(NF1.)其主要特征是神经纤维瘤和皮肤牛奶咖啡样色素斑沉着,并与嗜锯细胞瘤、甲旁亢、十二指肠生长抑素分泌性类癌、甲状腺髓样癌(MTC)及可引起性早熟的下丘脑或视神经肿瘤等众多肿瘤发生有关。致病基因是刖7基因。【实验室检查】1 .内分泌相关功能评估(1)甲旁亢相关检查：血清钙、磷、碱性磷酸酶、游离钙、甲状旁腺激素，24小时尿钙、磷等。胰腺肿瘤相关检查：胃泌素、胰岛素、胰高血糖素等。垂体瘤相关检查：生长激素、催乳素

12、、垂体-肾上腺轴激素、垂体-甲状腺轴激素、垂体-性腺轴激素等。(4)甲状腺髓样癌：降钙素、五肽胃泌素试验、癌胚抗原等。(5)嗜锯细胞瘤：甲氧基肾上腺素/去甲肾上腺素等。2影像学检查腹部超声、胸片、心电图、泌尿系统B超、甲状旁腺B超、甲状旁腺核素显像、甲状腺超声、垂体增强磁共振、肾上腺增强CT、胰腺增强磁共振或CT。1 .致病基因检测。【诊断与筛查】(-)MEN-1甲旁亢是常见的临床表现，胃肠胰神经内分泌肿瘤是第二大常见内分泌表现,包括胃泌素瘤、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、VIP瘤等，患者出现相应功能性神经内分泌肿瘤的临床表现，也可能合并无功能神经内分泌肿瘤。垂体瘤可以在约1/3的MEN-I患者中发

13、生，常见催乳素瘤、生长激素瘤，出现相应的临床表现。前肠类癌，可累及胸腺、气管、胃等。其他包括嗜锯细胞瘤、甲状腺滤泡肿瘤、脂肪瘤、面部血管纤维瘤、胶原瘤等。MEN-I最常见于明确诊断MEN-I患者的家系成员，其次为新诊断MEN-I患者或散发MEN-I患者，可见于任何年龄，但多见于2040岁。如患者有两个或者更多典型的肿瘤时，需考虑MEN-I诊断，疑似患者如无家族史，则需对其进行遗传连锁分析以确定是否为先证者，对先证者家族应长期随访，并对其相关亲属进行遗传学诊断及血清学影像学检查。()MEN-2A甲状腺髓样癌是最常见的诊断线索，可累及甲状腺单侧或双侧腺叶及淋巴结，典型患者降钙素水平显著升高。嗜锯细

14、胞瘤可以是单侧或双侧，多为良性，可导致典型的临床表现。MEN-2A患者中10%35%合并甲旁亢。此外部分患者可合并皮肤苔群-淀粉样变性、先天性巨结肠症等少见病变类型。可疑患者需完成虺T原癌基因检测，先证者家系成员需进一步REr突变检测，阳性者应进一步明确临床诊断。(三)MEN-2BMTC嗜珞细胞瘤和多发性黏膜神经瘤构成MEN-2B,诊断有赖于临床重要的诊断线索,如高血压伴以神经节瘤与特殊外表体态、角膜神经肥厚及胃肠道病变等；隆唇和舌的异常具有病理性特征。患者的子女应及早做内分泌检查和REr基因检测及相关临床与实验室检查。【处理】1 .治疗原则手术治疗结合内科治疗，针对不同类型和受累腺体制订不同

15、的治疗方案，必要时可采用放疗等其他治疗方法。尽早、全面筛查MEN病变甚为重要，在手术处理前应查清所有可能存在的病变。如PHEo与MTC同时存在，应予以a受体阻滞剂治疗并先完成肾上腺切除术，以免甲状腺手术时出现高血压危象和心律不齐等。2-针对病变多样性，处理好每一个受累的腺体。甲状旁腺：MEN-I初次甲状旁腺切除的标准手术方法是甲状腺旁腺次全切除术，保留大约50mg外观正常的腺体。胃泌素瘤：胃泌素瘤治疗方案取决于病情的轻重，胃泌素瘤多样性和局部转移导致其全切率较低，可采用多种大范围手术治疗方案，可应用PPIS或H2受体阻滞剂。垂体瘤：催乳素瘤可应用多巴胺拮抗剂治疗，如漠隐亭、卡麦角林等，药物效果欠佳或不能耐受的患者可手术或放射性治疗。生长激素瘤首选手术治疗，手术效果欠佳及无法耐受手术的患者可接受药物治疗或放射治疗。(4)甲状腺髓样癌(MTC)：起源于甲状腺C细胞或滤泡旁细胞，占甲状腺癌的5%10%。遗传性MTC占全部甲状腺癌的1/4左右，除单一存在外，常是MEN-2A或2B的一个组成。一旦确诊需行甲状腺全切术及颈淋巴结清扫，携带高危的胚系虺T突变位点的患者需行预防性手术治疗。(5)嗜悟细胞瘤：需完善内科术前准