多发性骨髓瘤诊疗规范2023版.docx

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1、多发性骨髓瘤诊疗规范2023版多发性骨髓痛（mu1.tip1.emye1.oma,MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病。异常浆细胞及其产物导致MM患者一系列靶器官功能异常和临床表现，包括骨痛及骨折、仔功能损害、贫血、高钙血症和容易罹患感染。其他少见症状有凝血功能异常、神经损害及高黏滞血症。【流行病学】MM占全部恶性肿瘤的1%;是淋巴造血系统发病率居第二位的肿瘤，具体占比略高于10%。目前，美国及欧洲国家MM的年发病率约为（46）/10万；男女发病率之比约为2：IoMM是主要见于老年人的恶性肿瘤，诊断时中位年龄65岁，75%的患者诊断时超过55岁,40岁以下患者只占约2%。中国当下尚缺乏确

2、切的MM流行病学数据,有报道称中国MM年发病率约为0.9/10万;最近的研究提示这一数字存在低估的可能。【病因与发病机制】MM的确切病因尚不清楚。有资料提示暴露于放射线可以导致MM。经历20年的潜伏期后，第二次世界大战原子弹轰炸幸存者中MM发生率较正常人群显著上升。此外，苯等有机溶剂、除草剂和杀虫剂均可能与MM发病相关。（-）MM干细胞随着治疗MM的新药不断应用于临床,MM患者的治疗反应及长期生存均得到明显改善。但目前的治疗手段仍不能使MM得到彻底治愈，绝大多数患者最终疾病复发。这一临床经过提示MM患者体内存在具有高度增殖潜能且对抗骨髓瘤药物不敏感的肿瘤干细胞。截至目前，关于MM干细胞的确切免

3、疫表型尚存在争议。CD138+细胞可以在免疫缺陷动物体内增殖并引起骨髓瘤样溶骨性损害，显示其中可能含有MM干细胞组分;但该群细胞经在免疫缺陷动物体内连续移植数代后,失去了干细胞应有的自我复制和更新的能力。同样应用连续移植的动物模型和体外克隆形成试验中，有学者证实干细胞表型可能为CD19+,CD27+,CD38-,CD138-,该群细胞可以在体内外形成MM样肿瘤；相对于CD138细胞,CD138-细胞对地塞米松、来那度胺和硼替佐米等MM治疗药物的敏感性明显减低。MM干细胞精确表型及增殖分化网络的进一步明晰,将为根治性的MM靶向治疗提供有价值的线索。（二）骨髓微环境MM细胞赖以生存的骨髓微环境对疾

4、病的发生发展至关重要。骨髓微环境中有细胞外基质和大量细胞成分，后者包括基质细胞、成骨细胞、破骨细胞、T淋巴细胞、树突细胞、内皮细胞,以及其他造血细胞。MM细胞与上述细胞间的相互作用由相应受体、黏附分子和细胞因子介导。微环境的其他异常，如低氧和血管新生亢进，同样是MM发病机制的重要环节。（三） 两次打击模型（two-hitmode1.）几乎所有MM都由一个癌前阶段，即意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）演变而来;MGUS患者在其一生中进展为MM或相关浆细胞肿瘤的风险为每年1/100,这一固定速率提示了一个简单的两次打击肿瘤发生模型。从MGUS转化为MM的详细机制尚未完全揭示,已有研究显示胡

5、S和P53基因突变、pZ6甲基化、MKC基因异常，以及其他继发性基因易位在此过程中发挥重要作用。（四） 克隆演变高通量的基因组学技术手段已经允许研究者探索MM患者体内在初诊和疾病进展等不同时间点的肿瘤细胞克隆组分。与既往人们认定的不同,MM并不是起源于单一干细胞的均质肿瘤，而是由具有巨大遗传异质性的许多亚克隆（SUbe1.One）组成。在疾病的不同阶段，患者体内MM亚克隆的种类及相对比例各不相同。针对自然病程特别是治疗措施驱动的MM克隆演变模式的研究，将为揭示MM发生和进展的机制、实现真正意义上的个体化治疗提供崭新的思路。【临床表现】（-）骨骼损害初诊时表现为骨骼损害的MM患者比例约为80%o

6、最突出的临床表现为骨痛，超过2/3的患者诊断时即以此症状为主诉。骨痛发生部位主要是背部和肋骨，四肢骨骼疼痛相对较少。跌倒或者抬举物品导致的脊柱压缩性骨折，会引起突然、剧烈的背痛。突然发生的肋骨痛并伴有局部触痛，提示肋骨骨折;尽管有时细微的骨折不能被普通X线检查发现。部分患者会因椎骨塌陷导致身高减低。（二） 贫血约75%的MM患者在诊断时即呈现贫血。贫血发生原因多为骨髓中正常造血成分被MM细胞取代,红系造血减低;其他原因可为肾功能损害所致红细胞生成素（EPO）水平减低。MM引起的贫血为正细胞正色素性贫血。贫血导致的乏力和虚弱可为MM患者就诊主诉。（三） 肾功能损害初诊时，近50%的MM患者血肌酹

7、水平升高，约20%血肌酹超过UVAmo1./1.,部分患者需要透析治疗。MM患者的肾功能损害多表现为慢性肾功能不全,在疾病进展、脱水、应用造影剂及误用其他肾毒性药物等情况下，也可以发生急性肾衰竭。MM患者发生肾功能损害的主要原因为轻链管型肾病和高钙血症。单克隆轻链可于远曲小管和集合小管沉积形成管型。尿中游离轻链水平与管型肾病及肾功能不全的程度宜接相关。骨骼破坏导致的高钙血症也可以引起肾功能不全。肾功能损害的其他原因包括淀粉样变性、获得性FanCOni综合征和轻链沉积病。（四） 高钙血症约15%的MM患者在诊断时存在高钙血症（2.75mmo1.1.）o临床表现不一，可以呈现乏力、虚弱、烦渴、多尿

8、、便秘、厌食、恶心、呕吐、神志不清、嗜睡和昏迷。应该动态监测MM患者的血钙水平，以免导致肾衰竭等严重后果。（五）感染感染在MM患者中较普遍。感染发生的原因是多方面的,包括受损的抗体应答反应、正常免疫球蛋白减少、中性粒细胞缺乏，以及应用含糖皮质激素的化疗方案治疗。感染可以表现为肺炎、败血症,甚至脑膜炎。肺炎链球菌和葡萄球菌曾被认为是主要感染病原体，目前国外资料显示,MM患者病程中50%以上感染由革兰氏阴性细菌引发。（六）神经系统症状由于椎骨旁浆细胞痛或椎骨本身损害压迫神经所导致的神经根病（radicu1.opathy）是MM最常见的神经系统并发症，通常累及胸部及腰纸部区域。MM患者如果出现严重背

9、痛、下肢无力或感觉异常、膀胱和肠道功能障碍，应警惕脊髓压迫，此症状在MM患者中出现的比例为5%-10%,必须紧急处理。周围神经病变在MM中较少见，如果发生，多由淀粉样变性引起。骨髓瘤细胞偶尔浸润至脑膜。颅骨病灶有时延伸形成颅内浆细胞瘤。（七） 出凝血功能异常出血及血栓事件在MM患者中均可发生。出血主要源于大量单克隆免疫球蛋白包被血小板影响其正常功能，血小板减少是另一个重要原因。MM患者发生深部静脉血栓甚至肺栓塞的风险增加，血栓事件有时由针对MM的治疗而引发。（八） 体征面色苍白是MM患者体格检查最常见的发现。肝大和脾大的比例分别为5%和1%,淋巴结肿大少见。大约5%的初诊MM患者和5%的长期随

10、访患者可于体表触及髓外浆细胞瘤，直径由小于Iem至超过IOCm不等。其他体征包括骨骼畸形、局部骨骼触痛和皮肤紫瘢。【辅助检查】（-）外周血初诊时,75%的MM患者呈正细胞正色素性贫血；白细胞和中性粒细胞计数多正常;约5%的患者血小板减少。血涂片中偶见幼红及幼粒细胞。由大量单克隆免疫球蛋白包被的红细胞容易发生聚集，从而在血涂片呈现典型的缗钱状改变。尽管血涂片中很少检出浆细胞，应用流式细胞术可以发现约10%的MM患者外周血中含有超过0.1x1091.的浆细胞。外周血中浆细胞比例大于20%或绝对计数超过2.OxIO9Z1.者,称为浆细胞性白血病（参见本篇第五章第六节“其他浆细胞病”）。（二）鉴别M蛋

11、白骨髓瘤细胞分泌的异常单克降免疫球蛋白称为M蛋白（又称骨髓瘤蛋白）。血清蛋白电泳中，M蛋白可以呈现为琼脂糖凝胶上的密集条带或光密度仪中的高耸窄峰。血清免疫固定电泳可以确定M蛋白的重链和轻链类型,在鉴别M蛋白方面比血清蛋白电泳更加灵敏。部分MM患者的异常浆细胞只分泌单克隆游离轻链，又称本周蛋白（BenCeJoneSPrOteinS）。单克隆轻链通常难以由血清电泳检出，但很容易在尿蛋白电泳及免疫固定电泳中发现。尿电泳需要收集患者24小时尿液。单独应用血清蛋白电泳、血清蛋白电泳结合免疫固定电泳、联用血清和尿液的蛋白电泳及免疫固定电泳检出M蛋白的概率分别为80%.93%和97%。经由上述方法鉴定,MM

12、中M蛋白IgG型占50%,IgA型占20%,轻链型占15%20%,IgD型占2%,双克隆型占2%,IgM型占0.5%,IgE型罕见。M蛋白轻链K型占65%,X型占35%。约有3%的MM患者没有M蛋白检出，称为不分泌型骨髓瘤。（三） 血清游离轻链（free1.ightchains,F1.C）F1.e检测可以定量未结合到完整免疫球蛋白中的K或h轻链。K/X比值的正常范围为0.26-1.65,该比值异常提示包含相应轻链的免疫球蛋白的克隆性增殖。相较蛋白电泳和免疫固定电泳，血清F1.C检测在鉴别M蛋白方面更加敏感,越来越广泛地应用于MM的诊断、风险分层和疗效评估中。对于己经接受血清F1.C检查的MM患

13、者，尿蛋白电泳及免疫固定电泳不再是必需项目。（四） 骨髓约96%的MM患者初诊时骨髓中克隆性浆细胞比例超过10%冲位浆细胞比例50%。判定浆细胞的克隆性可以采用流式细胞学、免疫组化或免疫荧光方法检验免疫球蛋白轻链是否存在限制性表达。譬如应用第一种方法，浆细胞的克隆性由K/X比值判定:K/X比值大于4：1提示K轻链型浆细胞克隆性增殖;该比值小于1：2为X轻链型MM。骨髓活检是普通骨髓穿刺涂片的有益补充,若两种方法所获浆细胞比例存在差距，以比例较高者为准。多数MM细胞的免疫表型为细胞质Ig,CD38,CD138+,CD19+,CD56+,CD45,；20%MM细胞呈CD2（,小部分表达CD1.O及

14、H1.A-DR。由于MM细胞在骨髓微环境中呈局灶性分布,约有4%的初诊患者,尽管呈现典型的活动性MM表现，但首次骨髓检查浆细胞比例不足10%。这种情况下，需更换部位再次进行骨髓检查;对可疑的溶骨性损害部位骨骼或髓外浆细胞瘤的活检同样有助于确立诊断。（五） 影像学检查普通X线检查可以揭示溶骨性损害、骨质疏松和病理性骨折等改变。骨骼损害多见于椎骨、颅骨、胸廓、骨盆和四肢骨骼近端。放射性核素（锦-99m）骨显像在发现溶骨性损害方面的效果不及普通X线检查，不应采用。CT、MR1.和PET/CT是更为灵敏的鉴别MM骨骼损害的影像学方法,在诊断和疗效判定等方面得到越来越多的应用。（六） 细胞遗传学应用间期

15、荧光原位杂交（FISH）可以在几乎所有MM患者中检出细胞遗传学异常。遗憾的是，尚未发现MM专有或特征性的细胞遗传学改变。间期FISH目前被广泛用于MM的预后分层判定。（七）微小残留病（minima1.residua1.disease,MRD）应用二代测序技术或流式细胞术可以评价患者体内残存的微小肿瘤负荷。在治疗不同阶段MRD的状态对MM的预后具有重要提示意义;MRD转为阴性的患者生存时间更长。（A）其他90%的MM患者正常免疫球蛋白（非受累免疫球蛋白）水平减低。血清乳酸脱氢醐（1.DH）水平是MM的独立预后参数。血清似微球蛋白反映肿瘤负荷，并且是对MM患者分期的关键指标。其他尚可开立的检查包括

16、浆细胞标记指数（P1.aSmaCeH1.abe1.ingindeX,PC1.D和刚果红染色（皮下脂肪、骨髓或受累器官活检标本）等。【诊断与鉴别诊断】（一）诊断标准依据美国国立综合癌症网络及国际骨髓瘤工作组相关定义的更新,MM按照有无特征性临床表现和是否需要治疗分为活动性骨髓瘤（有症状骨髓瘤）和冒烟型多发性骨髓瘤（smo1.deringmu1.tip1.emye1.oma,SMM,或无症状骨髓瘤），具体标准见表16-54-1.表16-5-4-1多发性骨髓瘤诊断标准活动性骨同时满足以下2个条件：髓瘤1.骨髓克隆性浆细胞比例210%或组织活检证实存在（骨或髓外）浆细胞瘤2.存在以下任何1条骨髓瘤相关的靶器官损害表现或异常检测指标：（1） 血清钙超过正常值上限0.25mmoI1.,或2.75mmo1.1.（2） 肌爵清除率V40m1.min或血清肌酹177imo1.1.（3） 血红蛋白低于正常值下限20g以上，