重型β地中海贫血的诊断和治疗指南.docx

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1、重型B地中海贫血的诊断和治疗指南一、前言B地中海贫血（简称B地贫）是临床常见的遗传性溶血性贫血。据统计，世界范围内约1.5%的人口携带B地贫基因（8000万9000万人），每年至少有上万例重型B地贫患儿出生，已成为全球公共卫生问题。20世纪80年代，我国20省、市、自治区60万人血红蛋白病调查结果发现B地贫的患病率约为0.67%。广东、广西、福建、湖南、云南、贵州、四川和香港、澳门等均是B地贫的高发地区，平均患病率约为2%o二、病因与基本概念人类B珠蛋白基因簇定位于第11号染色体短臂1区5带4亚带（I1.p1.5.4）oB地贫是由于B珠蛋白基因缺陷所致，大部分是点突变，少部分为基因缺失。基因突

2、变致B链的生成完全受抑制者称为B地贫等位基因，而基因突变致B链的生成部分受抑制者称为地贫。染色体上的2个等位基因都有致病突变的个体称为纯合子；同源染色体上只有1个致病突变的个体称为杂合子；2个等位基因的致病突变不同的个体称为复合杂合子。重型B地贫的基因型为纯合子或复合杂合子状态。若双亲均为B地贫杂合子，其子女获得重型B地贫的几率为25%,杂合子几率为50%,余25%为正常。临床根据贫血的严重程度将B地贫分为轻型、中间型和重型。轻型者一般无症状或只有轻度贫血，因此易被忽略，多在家系调查时被筛查发现。中间型多于幼儿期出现中度贫血，但严重度不及重型。重型者常于婴儿期发病，呈慢性进行性溶血性贫血，严重

3、威胁患儿生存质量甚至生命。三、重型B地贫的临床表现患儿出生时无症状，312月龄开始发病，呈慢性进行性贫血，面色苍白，肝脾逐渐肿大，体格发育逐渐落后，常有轻度黄疸。长期重度贫血使骨髓代偿性增生导致骨骼变大、髓腔增宽：1岁后颅骨改变明显，表现为头颅变大、额部隆起、额高、鼻梁塌陷，两眼距增宽，为地贫特殊面容。症状体征随年龄增长而日益明显。患儿因长期贫血致免疫功能低下，常并发支气管炎或肺炎。当合并含铁血黄素沉着症时，因过多的铁沉着于心肌和肝、胰腺、脑垂体等其他器官，而引起该器官功能受损的相应症状，包括合并凝血功能障碍、糖代谢异常、生长发育迟缓、骨质疏松等；其中最严重的是心力衰竭，它是贫血和铁沉着造成心

4、肌损害的结果，是导致患儿死亡的主要原因之一。此外，频繁输血有并发输血相关病毒感染的风险。重型B地贫患儿长期依赖输血以纠正严重贫血，本病如不治疗，患儿多于5岁前死亡。自20世纪90年代开始，经推广规律的输血和祛铁治疗，本病的临床症状和体征可不典型，且患儿预期寿命也明显延长。四、重型B地贫的诊断1. 临床表现：典型的临床特征。2. 血液学改变：(1)外周血血红蛋白(Hb)60g1.,呈小细胞低色素性贫血，红细胞平均容积(MCV)80f1.,红细胞平均血红蛋白(MCH)28pg、红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)T.c.52AT、-28AG、c.217dupA和c.79GA,约占突变类型的90%Q6

5、. 诊断依据：根据临床表现、小细胞低色素性贫血、HbF含量增高及家系调查此4点可作出重型B地贫的临床诊断。有条件者均应进行基因诊断，基因型为纯合子或复合杂合子为确诊本病的指标。五、鉴别诊断1. 缺铁性贫血：外周血常规示小细胞低色素性贫血，但缺铁性贫血多有缺铁病因，无溶血证据，有红细胞游离原吓琳(FEP)升高、血清铁降低、铁剂治疗有良好反应等特点。2. 红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏所致先天性非球形细胞性溶血性贫血(CNSHA)：溶血严重者与重型B地贫临床表现相似。但前者感染及服用氧化性药物可加重贫血，红细胞Heinz小体阳性，HbF含量正常。3. 遗传性球形红细胞增多症：外周

6、血涂片示红细胞呈小球形,红细胞渗透脆性及孵育渗透脆性增加可鉴别。4. 慢性自身免疫性贫血：由于机体出现抗自身红细胞膜的免疫抗体，使红细胞破坏所致溶血，Cc)OnIbS试验阳性可鉴别。5. 幼年型粒单核细胞白血病：患儿有脾肿大表现，且血红蛋白电泳示HbF升高，但外周血和骨髓可出现幼稚白血病细胞，伴有染色体异常和相关基因突变可鉴别。六、重型B地贫的治疗规范性终身输血和祛铁治疗是治疗重型B地贫的主要方法，造血干细胞移植是目前临床根治此病的唯一途径，而脾切除术或部分脾动脉栓塞术为姑息的治疗手段。（一）输血疗法输血的目的在于维持患儿血红蛋白浓度接近正常水平，保障机体携氧能力，抑制患儿自身骨髓中缺陷红细胞

7、的产生。1. 输血计划：研究表明维持Hb90g1.才能基本保证患儿生长发育和日常活动，抑制骨髓及髓外造血，并将铁负荷控制在最低限度IAo已经确诊为重型B地贫患儿，推荐：（I）Hb90g1.时启动输血计划。（2）每25周输血1次，每次输红细胞0.5、1.0单位/IOkg（国内将200In1.全血中提取的红细胞定义为1单位）0输血时间因输血的反应和心功能状杰有所不同，宜4h内输完，但可依据实际情况适当延长。（3）输血后Hb维持在90140g1.0（4）重度贫血患儿，每次输注红细胞量宜少，速度宜慢，可少量多次V/D。2. 血液制品的选择B:（1）选择ABO及Rh（D）血型相同的红细胞制品，有条件时还

8、可选择与抗原C、E及Ke1.I相匹配的红细胞制品。（2）推荐使用去白细胞悬浮红细胞。（3）对有严重过敏反应者应选择洗涤红细胞。（4）避免应用血缘相关亲属的血液。（二）祛铁治疗1. 铁负荷评估：血清铁蛋白检测是反映机体铁负荷状况最简单实用的方法。血清铁蛋白升高提示铁负荷增加，但需排除感染、肝功能损害及代谢缺陷。而血清铁蛋白降低提示铁负荷减少，同时也需排除患儿维生素C缺乏。建议每36个月动态检测1次VD肝穿刺活检后通过原子吸收光谱学测定肝铁浓度(1.1.C)是评价机体铁负荷状况的金标准，该检测方法的敏感性及特异性均高，同时还可进行肝组织病理学分析，但为创伤性检查。造血干细胞移植前、年龄大于6岁且不

9、规则应用祛铁治疗的重型B地贫患儿建议进行1.IC检测V/D。近年，核磁共振成像T2*(MR2*)已广泛应用于评估地贫患儿体内铁负荷。肝脏MRIT2*可反映肝脏铁负荷情况，并与1.1.C检测有相关性。心脏MR1.T2*20ms提示患儿心脏暂无明显铁过载，可每2年复查1次B2. 祛铁治疗的时机：输血次数210次、血清铁蛋白1000Ug/1.或1.IC7mgg干重I/A。祛铁治疗后每3飞个月监测血清铁蛋白或1.IC,当血清铁蛋白1000g/1.或1.IC7mgg干重可暂停使用铁螯合剂VDo3. 祛铁药物及其选择：目前临床上应用的铁螯合剂主要包括去铁胺(deferoxamine,DFO)、去铁酮(de

10、feriprone,DFP,1.1.)和地拉罗司(deferasirox,DFX,IC1.670)(1) DFO：DFO是三价铁离子螯合剂，能与三价铁离子结合成铁胺复合物，其药物代谢半衰期为2(30min,代谢后主要通过尿液排出。用药方法:将DFO配成10%的浓度(5m1.注射用水溶解50On1.gDF0),推荐采用输液泵持续皮下注射，睡前开始至次日晨止，每次输注时间812hIAo患儿标准剂量为2040mg(kgd)青春期前剂量不应超过40mg(kgd),防止对骨骼生长产生影响,每周连续应用5zv7dI/Ao维生素C与螯合剂联合应用可增强DFO从尿中排铁的作用，睡前空腹口服维生素C剂量23mg

11、(kgd)B如血清铁蛋白持续升高或合并严重心脏疾病或骨髓移植前，可持续24h静脉滴注DFO,剂量为5060mg/(kgd)IIBo治疗指数(毒性指数)=平均每日DFO剂量(mgkg)/血清铁蛋白(ug1.)o应保持治疗指数0.025,以减少DFO的不良反应IAo建议每年使用DFO至少225dBo注意事项及不良反应：用药前后应监测血清铁蛋白、尿铁。祛铁治疗有效时尿液常呈橙红色。皮下注射部位首选腹部，每天应更换腹部注射部位，以助药物吸收。维生素C可动员铁及氧化代谢并间接影响心肌细胞，在重度铁过载时不宜使用大剂量维生素C；停用DFo期间也应停止服用维生素CUI/B。DFO偶见过敏反应，长期使用偶可致

12、白内障和长骨发育障碍，剂量过大可引起视力和听觉减退。建议检查生长发育及骨发育，定期检测视力及听力VD(2) DFP：DFP是一种二齿状突起的口服铁鳌合剂。口服给药后于上消化道快速吸收，药物代谢半衰期为3、4h。空腹服药24h可达血药峰浓度，经葡萄糖醛酸化代谢失活，最终主要经尿液排出。研究表明DFP对心脏铁过载有较强的治疗作用I/A。用药方法：标准剂量为75mg(kgd),分3次口服，每日最大剂量不超过IOonIgkgI/A。适用于6岁以上的患儿(中国药品说明书)。注意事项及不良反应：目前维生素C在DFP治疗中的联合作用尚未明确，不推荐联合应用。DFP常见的不良反应是关节痛(主要是大关节)、一过

13、性的丙氨酸转氨酶升高，还有胃肠道反应和锌缺乏。严重的不良反应为粒细胞减少症(1.5X1091.)和粒细胞缺乏症(0.51091.),建议定期监测外周血常规。若出现粒细胞减少症应暂停使用；若出现粒细胞缺乏症，待粒细胞恢复正常后可再次使用，但需严密观察，同时注意排除感染，如再次出现粒细胞缺乏症，则从此禁用V/D。(3) DFX：DFX为一种新型的三价铁螯合剂，口服吸收率高，药物代谢半衰期816h,24h达血药峰值，3d后浓度达稳定状态，代谢后主要经粪便排出。用药方法：DFX常用剂量为2(40mg(kgd)适用于2岁以上的患儿，1次d,餐前口服。注意事项及不良反应：DFX可引起胃肠道反应、皮疹，还有丙氨酸转氨酶升高，偶有听觉减退。DFX还可引起肌酎升高，建议定期检查肾功能，肾功能不全时应慎用V/D。（4）联合用药：对于重度铁过载（血清铁蛋白2500ug/1.或1.IC15mgg干重）或造血干细胞移植前患儿，如单独应用铁螯合剂而祛铁疗效不佳，可予2种铁螯合剂联合应用。联合策略包括应用DFO和DFP,DFP和DFX,以及DFO和DFX。重型B地贫合并急性心力衰竭患儿建议联合高剂量连续静脉滴注DFO和口服DFP治疗Bo（三）造血干细胞移植造血干细胞移植是目前重型P地贫临床治愈