2022降尿酸药物研究进展（全文）.docx

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1、2022降尿酸药物研究进展（全文）临床中，痛风常被认为是一种炎症性疾病，然而炎症只是关节处尿酸盐沉积诱发痛风发作的一种症状。尿酸在体内的长期过量积累是尿酸盐沉积的直接原因，因此降低尿酸水平是治疗痛风的重要方法之一。近日，北京大学药学院天然药物与仿生药物国家重点实验室学者在期刊EurJMedChem.（影响因子7.088）上发表综述指出，痛风中降尿酸的治疗药物取得进展,包括抑制尿酸产生的药物和促进尿酸排泄/分解的药物,主要涉及以下靶点：噤吟核昔磷酸化酶（PNP）抑制剂、黄噤吟氧化酶抑制剂、尿酸转运蛋白抑制剂（主要是URAT1.）和尿酸。一、PNP抑制剂进展由于PNP缺乏会导致T细胞凋亡，因此PN

2、P抑制剂已被用于治疗T细胞恶性肿瘤和一些自身免疫性疾病。U1.odesine（BCX4208）是一种治疗高尿酸血症和痛风的PNP抑制剂，处于临床2期。一项双盲试验评估了U1.odesine治疗痛风的降尿酸效果（n=60）,经治疗约三分之一的患者在三周内达到了6mgd1.的尿酸目标。另一项试验评估了U1.odeSine联用别口票醇的疗效，40%-55%的患者达到了降尿酸目标水平，而别瞟醇单药治疗者中仅有25%考虑到PNP缺乏对T细胞有较大影响，需要注意U1.odeSine是否对自身免疫产生不良影响。二.黄噤岭氧化酶抑制剂进展黄瞟岭氧化酶抑制剂是痛风治疗中的常用药物，例如别瞟醇、非布司他。虽然别瞟

3、醇疗效显著、价格低廉，但在中国人群中使用应特别关注别瞟醇超敏反应。一旦发生，致死率高达30%o已证实别瞟醇超敏反应的发生与H1.A-B*5801存在明显相关性,且汉族人群携带该基因型的概率为10%20%。因此对于H1.A-B*5801阳性患者，国内外指南均不推荐使用别瞟醇。非布司他则是因为价格昂贵及潜在的心血管风险而使用受限。Tigu1.ixostat（1.C350189）是一种新型选择性黄瞟吟氧化酶抑制剂，处于2期临床试验阶段。在体外试验中，它的酶抑制作用与非布司他相当；大鼠和狗的动物试验中,给予tigu1.ixostat12.5mgkg和200mgkg未观察到明显毒性。在临床试验中,tig

4、u1.ixostat在10mg-800mg剂量范围内的单次和多次口服均耐受性良好，并有效减少了尿液中的尿酸排泄，同时还降低了血尿酸水平。令人惊喜的是，200mgtigu1.ixostat多次口服与80mg非布司他的降尿酸效果相当。KUX-II51（后更名为PF-06743649）是黄瞟岭氧化酶和URAT-I双重抑制剂，于2015年完成2期临床试验（评估三种不同剂量KUX-1151在痛风和高尿酸血症患者中的疗效、安全性和药代动力学）。研究显示，其可快速、大幅度降低健康受试者和痛风患者的血尿酸水平，尿酸降低程度超过其他单药治疗。然而，试验中出现了两名急性肾损伤患者，这表明它有明显的安全性问题，因此

5、终止了进一步试验。目前还有几种新的黄瞟岭氧化酶抑制剂处于临床试验/临床前阶段（表1）。表1处于临床试验/临床前阶段的黄!吟氧化酶抑制剂DrUgStatusCompanyIndicationsTaigetA1.N-PhaseIIAhiy1.ainP1.iainiaceutica1.sGoutxo；XDHNC-PhaseINipponChemipharHyperuiicemiaXO;2500ARO-XDHPrec1.inica1.ArrowheadPhaimaceittica1.sHorizonTherapeuticsP1.cGoutXO;THDB-150Piec1.iiuca1.Shanghai

6、WiiXiAppTecNewDrugDeve1.opmentCoGoutxo；URAT1.;WSJ-557Prec1.inica1.ShenyaiigPharmaceutica1.universityHypertuicemiaxo；R1.BN-1127Prec1.inica1.AcquistTherapeuticsNona1.coho1.icfatty1.iverGoutURAT1.;XO;TEI-Prec1.inica1.DirenCo.,1.tdGoutXO;6469三.URAT抑制剂进展临床中常用的URAT-I抑制剂是苯漠马隆,它通过抑制肾近端小管URAT-I抑制肾小管尿酸重吸收，促进尿

7、酸排泄，特别适用于肾尿酸排泄减少的高尿酸血症和痛风患者。对于尿酸合成增多或有肾结石高危风险的患者不推荐使用苯滨马隆。URC-102（又称UR-1102谡由苯滨马隆的结构衍生而来的URAT-I抑制剂，目前已完成治疗痛风和高尿酸血症的2期临床试验。与相同剂量的苯漠马隆相比，URC-102的最大疗效是苯漠马隆的两倍，并表现出更好的药代动力学特性和降尿酸效果。诱发肝损伤的风险评估显示，URC-102的这一风险较低。Verinurad是阿斯利康公司开发的一种选择性URAT-I抑制剂，已完成治疗痛风和高尿酸血症的2期临床试验，进一步的研究尚未披露。除了上述提到的比较突出的URAT-I抑制剂外，目前还有几种

8、URAT-I抑制剂处于临床试验中（表2）。表2处于临床试验阶段的URAT-I抑制剂DrugStatusCompanyIndicationsTargetXNW-3009PhaseIISinoventPty1.td;Hyperuricemia;Gout;URAT1.D-0120-NAP1.iaseIIYifaiigBiotec1.ino1.ogy(Shanghai)Co.,1.td;Hyperuricemia;Gout;URAT1.ABPMPhaseIIJiangsunewe1.ementPiiannaceutica1.Techno1.ogyCo.,1.td;Hyperuricemia;Gout;

9、Foodpoisoning;URAT1.Y1.-90143PhaseIIShanghaiYing1.iPhannaCeUtiCaICo.,1.td;Hypcruricemia;Gout;URAT1.AR-2PhaseIIArthrosiTherapeutics;Hypeniriceniia;Gout;Goutyarthritis;URAT1.SAP-1PhaseIIShanghaishandunPiiannaceutica1.Techno1.ogyCo.,1.td;Hyperuricemia;Gout;Se1.fdestructivefacia1.syndrome;URAT1.HP501Pha

10、seIIHaichuangP1.iamiaceutica1.Co.,1.td;Hyperuricemia;Gout;URAT1.SIM1.909-13PhaseIJiangsuXianshengPharmaceutica1.Co.,1.td;Hyperuricemia;Gout;URAT1.FCN-342P1.iaseICiiongqingRichuangPharmaceutica1.ResearchCo.,1.td;Hyperuriceniia;Gout;URAT1.THDBH130PhaseIShanghaiapptecnewdrugdeve1.opmentCo.,1.td;Hyperur

11、iceniia;Gout;URAT1.TixiinuradP1.iaseITianjinPharmaceutica1.ResearchInstituteCo.,1.td;Hyperuricemia;Gout;URAT1.FCN-207PhaseIChongqingfiichuangPhannaceudca1.Reseaic1.iCo.,1.td;Hyperuricemia;Gout;URATICS31PhaseICornerstonepharmaceutica1.industry;GoutURATI四、分解尿酸药物进展版酶可以氧化尿酸，将其在体内慢慢转化为惰性的、高水溶性的尿囊素，由肾脏排出体

12、外。但包括人类在内的灵长类动物在进化过程中淘汰了尿酸氧化酶。基于此，新的治疗方案设计静脉注射尿囊素酶。例如聚乙二醇化尿酸特异性酶peg1.oticaseo但目前Peg1.otiCaSe在痛风中广泛应用仍有许多局限性。例如不良反应、给药方式、价格等。2022年7月，Peg1.oticase获美国食品药品监督管理局(FDA)获批适应证：与甲氨蝶岭联用治疗难治性痛风。参考文献：ShiC,ZhouZzChiXzeta1.RecentadvancesingoutdrugsJ.EurJMedChem.2022Oct29;245(Pt1):114890.doi:10.1016/j.ejmech.2022.114890.Epubaheadofprint.PMID:36335742.