2023双胎消失存活子代预后研究进展（全文）.docx

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1、2023双胎消失存活子代预后研究进展(全文)摘要双胎消失综合征是指妊娠过程中胎儿自发性减少，既往研究显示其在辅助生殖技术中发生率为5%30%。目前双胎消失现象对于孕产结局的影响还没有明确的定论。根据健康与疾病的发展起源(DevelopmentalOriginofHealthandDisease,DOHaD)理论，生命早期暴露对成年期健康结局有深远影响。本文对既往关于双胎消失对存活子代相关研究进展进行了系统性综述，对其健康转归和潜在机制进行了探讨，以期为辅助生殖技术相关临床策略和双胎消失暴露人群的远期健康监护提供指导性建议。【关键词】生殖技术，辅助；双胎消失综合征；孕产结局；新生儿结局双胎消失综

2、合征(vanishingtwinsyndrome,VTS)是指妊娠过程中胎儿自发性减少。这一概念由Levi1在1976年首次提出，他对6690名孕妇进行超声波检查发现在10周之前被诊断出的双胎妊娠中，有71%在分娩时是单胎妊娠。其实早在1945年，Stoeckeld就已发现双胎的妊娠率明显大于其出生率，他认为双胎之一的胚胎过早的死亡而被机体重吸收以至于双胎的出生率下降。随着研究的进一步深入，研究者发现VTS也不能完全由胎儿生长受限导致胎死宫内解释2JO由于超声技术的快速发展及其在孕检中的广泛应用，人们可以清楚地监测胎儿的生长发育过程，Stoeckeld这一猜想也得到了证实。1979年Finbe

3、rg和Birnholz3对20例有阴道流血症状的多胎妊娠的母亲进行了超声检查超声检查羊膜腔内可探及胎儿，胎心搏动正常，此外他们在宫腔内发现了另外一个单独的无回声或低回声区域。这个区域可以分为以下3种类型：与正常妊娠囊毗邻的一个空的妊娠囊；紧邻正常妊娠囊旁新月形的无回声区；羊膜腔被隔膜分隔为两个不均等的腔，较大者为正常胎儿，较小者为空腔。随着研究的进一步深入，人们在胎盘的胎儿面发现更具说服力的组织病理学证据，包括可确认的妊娠囊、纤维蛋白沉积或退化以及胚胎残余或发育不良的胎儿。早期研究认为VTS的发生率为26%27%,但由于早期的超声技术发展并不成熟，操作人员可能误将一些正常结构或绒毛膜下积液看为

4、额外的妊娠囊，进而夸大了其真实的发生率4o随着超声技术的改进和超声医师经验的增加,后期研究报道自然妊娠中VTS发生率为18.2%22%5-6o而在辅助生殖技术(assistedreproductivetechnology,ART)中VTS的发生率报道存在显著异质性，在5%30%之间波动1,7-9o目前尚没有明确的证据显示ART受孕后双胎消失现象比自然妊娠更常见,但由于VTS多发生在妊娠早期，而ART人群早期超声监测比例更高,VTS也更容易被发现，所以多数关于VTS围产结局的相关研究是在ART受孕人群中进行的。双胎消失存活子代虽然属于单胎活产，但其或多或少曾暴露于双胎妊娠的环境下。多数研究表明相

5、较于单胎妊娠，多胎妊娠早产、死亡、宫内生长受限等不良产褥结局发生率较高10-12o因而曾暴露于双胎妊娠环境的双胎消失幸存子代发生不良孕产结局的风险可能增加。多数研究认为其发生早产、低出生体质量的风险明显高于原始单胎子代，并且双胎消失的时间越晚,其产褥期结局越差13-14o但由于各研究对于双胎消失现象这个概念定义比较模糊，其研究结果并不一致。本文就既往相关研究进展进行系统性综述，以期对双胎消失存活子代近远期健康结局有全面了解，为该人群健康管理提供指导，也为辅助生殖相关策略的制定和管理提出建议。-VTS风险因素尽管已有研究对VTS发生的原因进行了一系列的探索,但是其病理生理机制还不明确，目前认为可

6、能与胚胎染色体异常、免疫排斥和胎盘因素有关。1 .染色体异常：Tharapel等15指出双胎消失现象可能是由于消失胚胎染色体异常所致。他在1例健康婴儿分娩时发现46,XX/47,XX,+16嵌合体的胎盘小结，然而从脐带、胎盘子叶和胎膜上取出的多个活组织检查均为46,XXz因而推测16号染色体三体的细胞来自于未发育的双胎之一残留的绒毛组织。Yaron等16也提出导致双胎之一消失的病因可能与单胎流产的病因相似，特别是非整倍染色体。2 .免疫因素：有研究者推测双胎消失现象也可能是因为同种免疫的作用，因为在Rh血型不一致的双胎妊娠中，可以发现Rh阳性的胎儿死亡，而另一个Rh阴性的胎儿则继续留在先前未致

7、敏的Rh阴性的母亲体内继续发育17O3 .胎盘因素：有研究认为植入胚胎时，早期着床拥挤会使不良着床部位子宫胎盘交换不足，进而导致双胎之一在妊娠早期营养不足而死亡18O另外有研究显示VTS与胎盘结构异常有关，发生VTS现象时胎盘发生解剖学异常的风险为原始单胎的1.73倍，调整混杂因素后其风险进一步增加至2.1519o二.VTS对幸存子代新生儿结局的影响2017年Magnus等20对17291例体外受精(invitrofertilization,IVF)单胎、638例VTS幸存单胎以及2418例因缺乏妊娠早期超声而不确定是否发生VTS单胎的围产结局进行比较。研究结果显示，与原始单胎相比，VTS幸存

8、单胎出生体质量更低、孕周更短。为了排除母亲自身因素对围产结局的影响,他们还进一步分析了VTS幸存单胎与其同胞兄弟姐妹的新生儿结局，结果显示，发生VTS的幸存单胎的出生体质量仍低于其同胞。在校正了母亲年龄、产次、出生年月和妊娠期慢性疾病等混杂因素后，VTS幸存单胎小于孕龄儿的风险是原始单胎的1.48倍,与其同胞比较时这种风险增加到2.79倍;VTS胎儿平均出生体质量比原始单胎新生儿低93g,比其同胞新生儿低129go在这之后，2019年来自郑州大学第三附属医院的研究者进行了一项大规模的回顾性研究，该研究涉及127597个双囊胚移植周期，包括54585个鲜胚移植周期和73012个冻胚移植周期。通过

9、比较经鲜胚移植获得活产的1196例VTS幸存单胎和1576例原始单胎的新生儿结局，以及经冻胚移植获得活产的1275例VTS幸存单胎和2173例原始单胎的新生儿结局，结果显示，无论在鲜胚移植周期还是冻胚移植周期中，即使在调整混杂因素后，VTS幸存单胎发生低出生体质量、早产、新生儿重症监护室住院的风险仍高于原始单胎21O此外，2020年北京大学第三医院学者进一步研究显示，妊娠68周超声监测到双胎心活动后发生的VTS是幸存单胎出现早产、低出生体质量以及小于孕龄儿的独立风险因素22o与以上研究相反，RomanSki等23的研究却未发现上述差异,他们认为VTS幸存单胎和原始单胎的新生儿结局相似,且均优于

10、双胎妊娠。Harris等19也提出与单胎相比，VTS并不会增加幸存子代发生早产、剖宫产、生长受限以及母亲妊娠期高血压疾病的发生风险，并且其产科结局显著优于双胎妊娠。研究结果不一致的原因可能在于既往研究未对双胎消失发生时间点进行严格界定20,24-25o胎儿在妊娠早期与中晚期死亡的病因并不相同。妊娠早期胎儿死亡往往与染色体异常有关，而妊娠中期胎儿死亡的主要原因则在于母体疾病、胎盘功能障碍和感染26-27L2020年Li等28对文献的回顾性研究显示，妊娠14周前发生VTS的幸存单胎的围产结局（包括孕周、早产和低出生体质量）与原始单胎相似；与之相反，妊娠14周后发生的VTS幸存单胎发生早产、低出生体

11、质量的风险显著增加。并且最近的研究显示90%以上的VTS发生在妊娠前12周29,所以大多数VTS幸存单胎的孕周、低出生体质量以及早产的发生率和原始单胎相似。.VTS对幸存子代远期健康的影响健康与疾病的发展起源(DevelopmentalOriginofHealthandDisease,DOHaD)理论指出孕期子宫内环境对于胎儿出生后远期健康有深远影响30O在VTS中，与自然减灭的胎儿共存对于幸存胎儿来说是一种不良暴露，进而成为威胁其远期健康的危险因素。目前关于VTS幸存子代远期健康的研究极为有限，有研究认为其发生脑损伤和脑瘫的风险明显高于自然妊娠31-32Jo对此，我们还需要大样本研究对子代代

12、谢和神经系统健康转归进行深入探讨。综上，VTS幸存子代虽然也属单胎活产，但其产褥结局很可能较原始单胎差，主要表现为早产和低出生体质量的发生率增加。既往双胎共存或发生自然减灭胎儿均可能是导致不良结局的异常暴露。因此对于ART人群来说应提倡选择性单胚胎移植以降低VTS风险,而对于已发生VTS的人群应加强产检，特别是围产期监护。但仍需注意VTS发生时点是影响结局判断的一个重要中介因素，甚至是决定因素。未来还需要大样本队列研究验证VTS幸存子代的近远期健康转归，明确双胎消失发生时点对结局的影响，为靶向监护与早期干预提供理论依据。参考文献1LeviS.Ultrasonicassessmentoftheh

13、ighrateofhumanmultiplepregnancyinthefirsttrimesterJ.JClinUltrasound,1976,4(1):3-5.DOI:10.1002jcu.1870040104.2DAntonioF,OdiboAO,PrefumoF,etal.Weightdiscordanceandperinatalmortalityintwinpregnancy:systematicreviewandmeta-analysisJ.UltrasoundObstetGynecol,2018,52(1):11-23.DOI:10.1002uog.18966.3FinbergH

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15、8hmed.2006.67.8.21976.5Marton4ZadoriJ,KozinszkyZ,etal.PrevalencesandpregnancyoutcomeofvanishingtwinpregnanciesachievedbyinvitrofertilizationversusnaturalconceptionJ.FertilSteril,2016,106(6):1399-1406.DOI:10.1016j.fertnstert2016.07.1098.6MartonMZadoriJ,KereszturiA,etal.Associatedperinataldeterminants

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