2023肺磨玻璃结节筛查及随诊研究进展（完整版）.docx

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1、2023肺磨玻璃结节筛查及随诊研究迸展(完整版)摘要随着高分辨胸部CT的广泛应用，检出的肺磨玻璃结节(GGN)日益增多。GGN病因复杂，影像学表现形式多样，发展变化快慢不一，因此诊疗过程中常难以抉择，过度诊疗或忽视随诊观察常有发生。根据生物学的变化和临床观察诊治过程,可将GGN的发生发展大致分为生物学发病期(发现前期)、随诊观察期、临床治疗期和术后随访期。总结关于肺部GGN随诊中自然发展、影像学监测鉴别、最佳外科诊疗时机和多学科诊疗管理模式的相关研究进展，有助于临床医师掌握其在随诊观察过程中的发展变化规律，把握合适的手术干预时机，改善恶性GGN患者的预后和生活质量。刖言磨玻璃结节(ground

2、glassnodulezGGN)是指直径3Cm被肺实质包绕的局灶性圆形或不规则密度增高影，其密度可不均匀。GGN可由炎症、活动期结核、肺内出血或早期肺癌等原因造成，多数属于良性或可疑恶性，需要随诊观察。近年随着高分辨率CT的广泛应用，越来越多的肺部GGN被检出。通过对GGN的随诊观察，我们能够动态观察其影像学特征和生物学行为的自然发展变化，进而准确指导临床实践。目前，GGN在影像学上有多种分类方法，常用的两种方法是根据影像学密度进行分类。一种方法是按照肺窗上实性成分的大小将GGN分为纯磨玻璃结节(PUregroundglassnodulezpGGN)x部分实性结节(Part-SOlidnodu

3、lezPSN)和实性结节(SOlidnodulezSN)o另一种方法是将GGN分为PGGN(仅在胸部CT肺窗上有磨玻璃成分)、异质性GGN(仅在胸部CT肺窗上有密度较高的实性成分)和部分实性GGN(在胸部CT肺窗、纵隔窗上均可见实性成分产】。我们现就GGN的筛查发现、影像学表现、随访过程中的发展变化规律及处理时机等方面的研究进展进行总结。一、不同人群筛查GGN的检出率及特点不同地区GGN的发病率存在差异。由于各项筛查试验所纳入人群的年龄、职业、吸烟史及高危因素等不同，GGN和早期肺癌的检出率也存在差异。针对筛查人群的横断面研究结果显示，肺结节的检出率从2.1%到64.5%不等，其中包括大小不一

4、和性质各异的各种结节，检出GGN不等于发现了早期肺癌，在筛查人群中早期肺癌的检出率为0.45%2.1%3,45678,9。韩国的回顾性队列研究显示，在12176名平均年龄为53.2岁的不吸烟者中，1218人(10.0%)检出GGN,手术后病理诊断为恶性55例，占检出GGN人数的4.5%,仅占筛查总人数的0.4%;在16631名平均年龄为51.3岁的吸烟者中，2318人(13.9%)检出GGN,手术后病理诊断为恶性143例，占检出GGN人数的6.2%,占筛查总人数的0.9%20072012年对中国医学科学院肿瘤医院4690名中位年龄为47岁的无症状健康体检者进行低剂量CT早期肺癌筛查显示，312

5、7例(66.7%)检出至少1个非钙化结节基线检出肺癌26例(0.6%),其中I期肺癌19例。734例GGN检出者的2083个GGN接受0.5-40个月随访，其中1900个(91.2%)GGN稳定或无明显变化，126个(6.0%)GGN缩小或消失B对20122018年国内6家医院职工体检资料的回顾性研究显示，8392名职工中,171人(2.0%)检出GGN,其中女性的GGN检出率高于男性(分别为2.5%和1.3%),非吸烟者的GGN检出率高于吸烟者(分别为2.2%和I4%*上海交通大学附属胸科医院对3512名4570岁有肺癌相关高危因素人群开展的低剂量胸部CT筛查结果显示，804人(22.9%)

6、检出GGN,在2年的随访期内有51例(1.5%)肺部结节诊断为肺癌13。在亚洲人群中，GGN的发生有其特点，患者多为非吸烟女性，常无症状，恶性结节常见的组织学亚型为腺癌。根据GGN的数目，可分为孤立性GGN和多发性GGN。多达20%的GGN患者为多发性GGN。临床上多发性GGN类型较多,包括多个磨玻璃影、实性结节(solidnodulezSN)伴GGNxGGN与混合性GGN(含有实性和GGN成分)等不同组合。二、GGN发生发展不同阶段的研究进展依据GGN的发生演进过程和临床诊疗流程，可将其诊疗阶段简单分为生物学发病期（发现前期）、随诊观察期、临床治疗期、术后随访期，各期GGN在影像学上存在大小

7、和形态特征等方面的变化，随着疾病进展表现为结节逐渐增大、出现实性成分、分叶、毛刺、胸膜牵拉等。在病理学上，表现为GGN的肺腺癌其发生发展遵循不典型增生（atypicaladenomatoushyperplasia,AAH）一原位腺癌（adenocarcinomasinsituzAIS）T彳散浸润腺癌（minimallyinvasiveadenocarcinoma,MlA）-浸润性腺癌（invasiveadenocarcinoma,IA）的多阶段渐进模式。（一）生物学发病期（发现前期）指患者肺部已出现微小GGN,但影像学检查不易发现或因未及时检查未能发现的阶段。在此阶段，患者无任何临床症状，重点

8、在于通过影像学筛查以提高GGN的早期检出率。目前尚无较敏感的非影像学筛查手段，未来液体活检、高通量测序等技术的进一步发展可能有助于此期的诊断，早期诊断生物标志物将有助于早期发现GGN4o（二）随诊观察期指患者已行基线胸部CT筛查，发现了肺内有磨玻璃影，如果结节过小（1Cm）或为排除炎症或出血导致的良性病变，通常需要短期（3-6个月）随访或经验性抗生素治疗后再复查，而非直接接受干预性治疗。此期GGN的临床分期常为临床原位腺癌（CliniCalcarcinomainsituzCTiS)和临床微小浸润性腺癌(CliniCalminimallyinvasiveadenocarcinoma,cT1mi)

9、o多数患者需行至少2次以上的影像学随诊，主要是为了评估GGN在随诊中发生的变化，进行良恶性鉴别。因此，借助人工智能、功能影像学、生物标志物等多种手段可能有助于GGN精细化评估。1 .GGN随诊中发展变化的相关研究：自2008年至今,已有20余项关于GGN随诊中发展变化的研究。多项队列研究结果显示，绝大多数pGGN或实性成分5mm的PSN在510年的观察期内进展缓慢【2,15,16,17,18,19,20。在多数研究中所采用的GGN增长判断标准为：(1)实性成分较基线至少增加2mm;(2)总平均直径增加至少2mm;(3)同时满足(1)和(2)。多项筛查试验结果显示，6mm微结节的检出率为1.2%

10、2.6%,从影像学发现至诊断为肺癌的平均时间为2年21,22。多项回顾性研究表明,行胸部CT随诊观察2年、3年及8年后，GGN发生影像学上增长的百分比分别为21O%1526.3%17和78.2%I22pGGN观察5年增长的百分比为9.8%51.6%23,24,25。非浸润性PSN观察2年以上增长的百分比为23.6%24,观察4年以上增长的百分比为26.3%48.0%241叫浸润性PSN观察23年增长的百分比为19.7%26.9%16,26,2刀。稳定3年以上的PSN6年内增长的百分比为3.3%【25】，稳定5年以上的PSN10年内增长的百分比为2.1%13.0%28.2叫定期行胸部CT随访是监

11、测GGN发展的重要手段。3项针对pGGN发展进程的研究证实了pGGN的惰性生物学行为,为pGGN的规律随访策略奠定了基础23,30,31。对影像学显示为非浸润性（实性成分5mm）的PSN,随访观察有助于手术时机的判断叫影像学显示有浸润性的GGN恶性风险较高，但仍可进行密切随访观察，发现变化后再进行手术治疗其风险仍然可以接受【32】。对于长期随访稳定的GGN,部分可以在发生变化后再行手术治疗，大部分持续存在且无变化的GGN可能暂时无需手术干预2叫因此，这部分惰性生物学行为的GGN应谨慎考虑过早进行手术治疗。多发性GGN的演化进程同样是临床研究的重要方向。既往研究证实，多数多发性GGN的病理学表现

12、为同期多原发肺癌133,34,35。多发性GGN病灶之间异质性较高，包括多个GGN、GGN伴实性结节或部分实性结节等不同类型。韩国的一项研究显示，多发GGN在3年内均出现不同程度的增长，同一患者体内不同GGN的增长均不同12叫基因测序显示，多发性GGN中各GGN间的驱动基因存在较大差异，手术切除标本对于细致评估多发性GGN的进化具有重要意义13%2 .GGN随访周期及策略的相关研究：研究表明，pGGN生长缓慢且预后良好217,19,但影像学表现为磨玻璃成分与部分实性成分混合的PSN可能是GGN中的一类特殊类型【37】，且磨玻璃影成分占比与临床预后密切相关B叫孤立性pGGN预后最好，因此目前多数

13、指南推荐对pGGN的随访间隔为1年。对异质性GGN的随访间隔为6个月，对PSN的随访问隔为3个月。影像学显示非浸润性的PSN恶性程度较低且进展缓慢，较少发展至恶性程度较高的实体瘤，可行密切胸部CT随访观察，但SN、影像学浸润性PSN更多表现为浸润性和增长较快的恶性肿瘤，应及时手术治疗。多中心研究显示，胸部CT肺窗出现8mm的实性成分或纵隔窗出现6mm的实性成分可能与GGN的组织病理学浸润性有关日本的一项单中心回顾性研究表明纵隔窗实性成分占比(cons。IidationtumorratiozCTR)8mm可能预示着更好的预后，影像学采用这一界值可能可以区分IA与浸润前病变【3叫另外，病理学在浸润

14、程度上将5mm作为MIA与IA的分界【加】。因此，早期肺癌筛查指南将5mm作为决定SN后续筛查方式的分界值，将68mm作为PSN后续筛查方式的分界值。Sawada等【划分析了208例在5年随访观察期内保持稳定的pGGN的进展情况，其中约13%患者的GGN平均随访8.2年出现了不同程度的增长，16%患者的GGN在随访期内出现了实性成分，异质性GGN均在3年内出现增长或改变。影像学非浸润性GGN(CTR50%)约7%在随访3年后出现增长或改变【均。目前,美国国家综合癌症网(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)和Fleischner指南均不推荐对稳定5年以

15、上的GGN继续进行随访，然而有研究显示,更长期的随访对于此类患者是有必要的125,2叫对于多发性GGN,应对每个病灶先进行评估，然后依据风险程度筛选出主病灶，参照单发GGN的标准制定更为个体化的随访策略。基于目前的随访策略,今后可能需要根据不同GGN的发病特点和亚型制定更加详细的随访问期12叫3 .随诊中GGN影像学评估方法的相关研究：目前，各大指南均推荐对高危人群进行胸部薄层CT的评估。孤立性GGN的影像学评估侧重于对GGN良恶性的判断，准确的判断能够为治疗方法的选择提供可靠的保障,而多发性GGN也迫切需要一种可靠准确的评估方法。在临床实践中，GGN良恶性的判断十分具有挑战性，虽然很多学者针

16、对不同人群建立了多种预测模型141,42,43,然而多数模型的适用性和可靠性较差。2019年，美国放射学会提出了肺影像报告和数据系统(IUngimagingreportinganddatasystem,Lung-RADS)1.1版，旨在对GGN的影像学评估进行标准化和结构化，促进GGN的影像学研究。我国学者也根据病理学浸润程度提出PSN的影像学报告分级系统，以实现不同风险PSN的分层管理4%在随诊观察期内对GGN发展变化的准确评估离不开精细的影像学检查，特别是对亚厘米GGN,高分辨率胸部CT必不可少。近年来，超高分辨率CT的逐步应用将影像学检查获取的信息量提升了一个量级，其影像矩阵可达10241024,重建层厚为0.67mmo有研究显示，超高分辨率CT的GGN检出率、特征辨识度和诊断准确性均优于传统CT,在评估GGN方面有较大优势”I。虽