利奥西呱片（安吉奥）中文说明书.docx

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1、利奥西呱片（安吉奥）中文说明书告：禁用于妊嫖期孕妇使用利奥西IK很有可能会导致严的出生缺陷，动物研究显示本品存在生殖毒性，并可通过胎盘转运（见【药理0】和【禁忌】）有生育能力的女性在开始治疗前、治疗期间和停止治疗后1个月，应排除妊娠。每月都进行好娱测试。治疗期间和停止治疗后I个月，请使用可接受的孕方法预防妊媛【通用名称】利奥西呱片【商品名称】安吉奥RAdemPas）【英文名称】RiociguatTablets【汉语拼音】LiaoxiguaPian【成份】本品主要成份为：利奥西呱化学名称：4,6二氨基-2-1-（2-氟茉基）-1十毗嗖3,4句毗咤3基卜5-嚏咤（甲基）氨基甲酸甲酯化学结构式：分子

2、式：C20Hi9FN8O2分子量：422.42【性状】本品为白色（0.5mg规格）、或淡黄色（Img规格）、或橙黄色（1.5mg规格）、或淡橙色（2mg规格）、或橙红色（2.5mg规格）薄膜衣片，除去包衣后显白色。【适应症】慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）用于治疗术后持续性或复发性CTEPH或不能手术的CTEPH,且世界卫生组织心功能分级（WHdFC）为Ii-Hl级的成年患者，从而改善患者的运动能力。动脉性肺动脉高压（PAH）作为单药、或与内皮素受体拮抗剂或前列环素联合使用，治疗患有动脉性肺动脉高压（PAH）,且WHo-FC为Il-Hl级的成年患者，从而改善患者的运动能力。本品确证性试验

3、主要纳入了WHO心功能分级Il-Ill级，并存在特发性或遗传性动脉性肺动脉高压或结缔组织疾病相关动脉性肺动脉高压患者。【规格】0.5mg、Img、1.5mg、2mg、2.5mg【用法用量】仅在有CTEPH或PAH治疗经验的医师处方及监督下开始使用本品。剂量疝量滴定推荐的起始剂量是每次Img,每日3次，治疗2周。片剂应每隔6至8小时左右服用1次，每日3次（参见【药代动力学】）.如果收缩压295mmHg,并且患者无低血压的症状或体征，则可每隔2周增加一次剂量，每次增幅为0.5mg,每日3次，最大增至2.5mg,每日3次。如果收缩压95mmHg,且患者无低血压的症状或体征，则应维持剂量不变。如果剂量

4、上调期内任何时间的收缩压下降到95mmHg以下，并且患者表现出低血压的症状或体征,那么当前剂量应减少0.5mg,每日3次。在某些PAH患者中，每次口服1.5mg,每日3次时，6分钟步行距离（6MWD）就可充分应答（参见【临床试验】）。维持剂量应维持已确定的个体剂量，除非出现低血压症状和体征。最大每日总剂量为7.5mg,即每次2.5mg,每日3次。如果漏服一次药物，应按照计划继续治疗，进行下一次给药。如果治疗己经中断3日或更长时间（治疗停止），按每次Img,每日3次，为期2周的剂量水平重新开始治疗，并按照上述剂量滴定方案继续进行治疗。如果无法耐受，可随时考虑减量。食物通常可随餐或空腹服用片剂。因

5、为与餐时相比，空腹状态下利奥西呱的血浆峰浓度升高，所以对于易发生低血压的患者，不建议在餐时服药和空腹服药之间转换（参见【药代动力学】）。特殊人群在治疗开始时，进行个体化剂量滴定，使滴定后剂量满足患者需要。儿童人群尚无临床数据支持在18岁以下儿童和青少年患者中使用利奥西呱的安全性和有效性。临床前数据显示，利奥西呱对骨骼生长有不良反应（参见【药理毒理】）。在意义明确之前，应避免在儿童和生长期青少年中使用利奥西呱（参见【注意事项】）。老年人群老年患者（265岁）的低血压风险增加，因此个体化剂量滴定过程中应非常谨慎（参见【药代动力学】）。肝功能损害因尚未对重度肝功能损害患者（ChiIdPUghC级）进

6、行研究，所以禁止在这些患者中使用利奥西呱（参见【禁忌】）,本品在中度肝功能损害患者（ChildPUghB级）中的暴露水平升高（参见【药代动力学】），因此在个体化剂量滴定期间需非常谨慎。肾功能损害重度肾功能损害患者（肌酊清除率30mLmin）的数据有限，并且未获得透析患者的数据。因此，不建议在这些患者中使用利奥西呱（参见【注意事项】）。因为中度肾功能损害患者（肌肝清除率3O5OmLmin）的药物暴露水平升高（参见【药代动力学】），所以肾功能损害患者的低血压风险升高，在个体化剂量滴定时应特别慎重。吸烟者与非吸烟者相比，吸烟者体内利奥西呱的血浆浓度降低。由于存在疗效降低的风险，建议目前吸烟者停止吸烟

7、。吸烟或治疗期间开始吸烟的患者剂量需要增至每次2.5mg,每日3次（参见【药物相互作用】和【药代动力学】）。停止吸烟的患者可能需要减量。给药方法口服。粉碎片剂对于无法吞服整片药物的患者，可粉碎利奥西呱片剂，并与水或软性食物（例如苹果酱）混合后立即口服（参见【药代动力学】）.【不良反应】安全性特征总结在Hl期研究中，对利奥西呱的安全性进行了评估，其中681名CTEPH和PAH患者至少接受1次利奥西呱治疗（参见【临床试验】）。大多数不良反应为血管或胃肠道平滑肌细胞松弛所致。在利奥西呱治疗期间，210%的患者发生的最常见不良反应（最大剂量2.5mg,每日3次）为头痛、头晕、消化不良、外周水肿、恶心、

8、腹泻和呕吐。在接受利奥西呱治疗的CTEPH或PAH患者中，观察到严重的咯血和肺出血，包括死亡结局的病例（参见【注意事项】）,CTEPH和PAH患者的利奥西呱安全性特征相似。12和16周安慰剂对照临床研究中确认的不良反应按汇总频率显示于下表（参见表1）。不良反应列表根据药事管理的标准医学术语集（MedDRA）系统器官分类和发生频率对不良反应进行分类。发生频率按以下定义分类：非常常见（21/10）、常见（21/100至1/10）和不常见（21/1000至l100）O利奥西呱治疗期间观察到的不良反应见下表。表1:Hl期临床研究中利奥西呱的不良反应McdDRA系统器官分类非常常见常见不常见感染及侵染类

9、疾病胃肠炎血液及淋巴系统疾病贫血（包括相应的实验室参数）各类神经系统疾病头晕、头痛心脏器官疾病心悸血管与淋巴管类疾病低血压呼吸系统、胸及纵膈疾病喀血、鼻妣、鼻充血肺出血*胃肠系统疾病消化不良、腹泻、恶心、呕吐胃炎、胃食管反流病、吞咽困难、胃肠道疼痛和腹痛、便秘、腹胀个身性疾病及给药部位各种反应外周水肿*非对照长期扩展研究中报告了致死性肺出血。【禁忌】-联合使用特异性5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂（例如西地那非、他达拉非或伐地那非）或非特异性PDE抑制剂（例如双喀达莫或茶碱）（参见【药物相互作用】）。-重度肝功能损害（ChiIdPUghC级）。 对本品有效成分或者任何一种辅料过敏。 妊娠（参见

10、【注意事项】、【药物相互作用】和【孕妇及哺乳期妇女用药】）。 与任何形式的硝酸盐类药物或一氧化氮供体药物（例如亚硝酸戊酯）联合应用（参见【药物相互作用】）。 开始治疗时收缩压95mmHg的患者。 特发性肺间质纤维化（PH-IIP）相关性肺动脉高压。【注意事项】在动脉性肺动脉高压中，利奥西呱研究主要在特发性或遗传性动脉性肺动脉高压和结缔组织疾病相关动脉性肺动脉高压患者中进行。不建议利奥西呱用于尚未研究的其他类型的PAH（参见【临床试验】）。在慢性血栓栓塞性肺动脉高压中，肺动脉内膜剥脱术是可能的根治性治疗。根据医疗实践标准，在接受利奥西呱治疗前，必须由专家对手术指征进行评估。肺静脉闭塞性疾病肺血管

11、扩张剂可显著恶化肺静脉闭塞性疾病（PVoD）患者的心血管状况。因此不建议此类患者服用利奥西呱。一旦患者出现肺水肿的体征，则应考虑可能发生相关肺静脉闭塞性疾病，并且应停止利奥西呱治疗。呼吸道出血在肺动脉高压的患者中，特别是在正在接受抗凝治疗的患者中，发生呼吸道出血的可能性升高。建议根据医疗常规，对服用抗凝剂的患者进行密切监测。在利奥西呱的治疗下，特别是存在多种危险因素的情况下，例如严重咯血近期发作（包括已经给予支气管动脉栓塞术处理者），发生严重和致死性呼吸道出血的风险可进一步升高。在有严重咯血病史或既往接受支气管动脉栓塞术的患者中，不得接受利奥西呱治疗。如果出现呼吸道出血，处方者应定期评价继续治

12、疗的获益风险状况。在慢性血栓栓塞性肺动脉高压研究（CHEST-D和动脉性肺动脉高压研究（PATENT-I）人群中，使用利奥西呱490例，安慰剂214例。2.4%（12/490）服用利奥西呱的患者与0/214服用安慰剂的患者出现严重出血。1%（5/490）服用利奥西呱的患者与0/214服用安慰剂的患者出现严重咯血，包括1例死亡结局事件。严重出血事件还包括2名患者出现阴道出血，2名患者出现导管部位出血，各1名患者出现硬膜下血肿、呕血和腹腔内出血。低血压利奥西呱可导致血压降低。在开具利奥西呱处方之前，医师应仔细考虑患者是否存在某些易感因素，例如患者正在接受降压治疗或患有静息期低血压、血容量不足、重度

13、左心室流出道梗阻或自主神经功能障碍等。利奥西呱不得用于收缩压低于95mmHg的患者（参见【禁忌】）肾功能损害重度肾功能损害患者（肌酊清除率30mLmin）的数据有限，并且未获得透析患者的数据。因此，不建议在这些患者中使用利奥西呱。因为轻中度肾功能损害患者的药物暴露水平升高（参见【药代动力学】），所以肾功能损害患者的低血压风险升高，在个体化剂量滴定时应特别慎重。肝功能损害尚无重度肝功能损害患者（ChildPUghC级）中的经验，利奥西呱禁用于这些患者（参见【禁忌】）。药代动力学数据显示，在中度肝功能损害患者（ChildPUghB级）中，利奥西呱的暴露水平升高（参见【药代动力学】），因此，在个体化

14、剂量滴定期间，必须特别谨慎。在治疗开始前肝转氨酶水平升高（3倍正常上限（ULN）或直接胆红素水平升高（2倍ULN）的患者尚无利奥西呱的临床经验，在这些患者中不建议使用利奥西呱。吸烟者与非吸烟者相比，吸烟者利奥西呱的血浆浓度降低。在利奥西呱治疗期间开始或停止吸烟的患者中，需要进行剂量调整（参见【用法用量】和【药代动力学】）。和其他药品的合并用药因为导致利奥西呱暴露水平明显升高，不建议利奥西呱与强效多途径细胞色素P450（CYP）抑制剂和P-糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白（P-gpBCRP）抑制剂联合使用，例如喋类抗真菌药（例如酮康噗、伊曲康嗖）或HIV蛋白酶抑制剂（例如利托那韦）（参见【药物相互作用】和

15、【药代动力学】）。利奥西呱与强效CYPIAl抑制剂（例如酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼），以及和强效P-糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白（P-gp/BCRP）抑制剂（例如免疫抑制剂环抱霉素A）的联合应用，可导致利奥西呱的暴露水平升高（参见【药物相互作用】和【药代动力学】）。因此，应谨慎使用这些药品，监测患者的血压水平，并考虑降低利奥西呱的剂量。儿童人群尚无临床数据支持在18岁以下儿童和青少年患者中使用利奥西呱的安全性和有效性。临床前数据显示，利奥西呱对骨骼生长有不良反应（参见【药理毒理】）。在意义未明之前，应避免在儿童和生长期青少年中使用利奥西呱。辅料存在半乳糖不耐受、拉普乳糖酶缺乏或葡萄糖半乳糖吸收不良等罕见遗传性疾病的受试者不应使用本品。妊娠期/避孕利奥西呱禁用于妊娠期。因此，有生育能力的女性必须采取有效的避孕措施。同时，建议开始治疗前、治疗期间每月以及治疗结束后1个月进行妊娠测试。生育力尚未在人类中开展利奥西呱对生育力的影响研究。在大鼠生殖毒性研究中，可观察到睾丸重量下降，但对生育力无任何影响（参见【药理毒理】）。该结果与人类的相关性未知。对驾驶和操作机械能力的影响利奥西呱对驾驶或使用机械能力产生中度影响。