最新：中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南.docx

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1、最新：中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南二级预防治疗一、非心源性缺血性卒中和TlA(-)抗血小板药物治疗对于非心源性缺血性卒中和TIA患者，抗血小板治疗能显著降低主要心血管不良事件发生的风险，包括非致命性卒中、非致死性心肌梗死和血管源性死亡156o华法林-阿司匹林预防卒中复发研究(Warfarin-AspirinRecurrentStrokeStudy,WARSS)结果显示，华法林国际标准化比值(internationalnormalizedraitozINR)1.42.8和阿司匹林(325mg/d)在治疗非心源性卒中方面2组之间的疗效和安全性无明显差异(17.8%比16%,HR=1

2、.13,95%CI0.92-1.38)157o纳入了8项RCT的荟萃分析结果显示维生素K拮抗剂相比抗血小板治疗并没有进一步减少卒中复发，且显著增加了出血风险158o目前，有多种抗血小板药物用于缺血性卒中/TIA二级预防：阿司匹林、氯叱格雷、阿司匹林和双口密达莫复方制剂、西洛他嗖及新一代P2Y12抑制剂替格瑞洛159O国际卒中试验(InternationalStrokeTrialJST诉口中国急性卒中试验(ChineseAcuteStrokeTrialzCAST)随机对照研究证实了早期使用阿司匹林较安慰剂能明显降低卒中复发160J61L欧洲/澳大利亚缺血性卒中预防试验(European/Aust

3、ralasianStrokePreventioninReversibleIschaemiaTrialzESPRIT)和欧洲卒中预防研究2(SecondEuropeanStrokePreventionStudyzESPS2)结果均显示，联合使用阿司匹林-双嚓达莫在预防血管事件方面比单独使用阿司匹林略有效162,1630然而，PRoFESS试验结果显示非心源性卒中患者长期使用阿司匹林-双喀达莫联合治疗与单用氯口比格雷在二级预防疗效方面无显著差异164O氯口比格雷相比阿司匹林预防缺血事件高危患者(ClopidogreIVersusAspirininPatientsatRiskofIschaemicE

4、ventszCAPRIE)试验结果显示，氯叱格雷较阿司匹林显著降低了所有人群包括缺血性卒中、心肌梗死和外周动脉疾病在内的联合血管事件风险，但是在卒中患者亚组，两种药物疗效相似165o替格瑞洛相比阿司匹林治疗急性缺血性卒中或TlA患者及其结局(AcuteStrokeorTransientIschaemicAttackTreatedwithAspirinorTicagrelorandPatientOutcomes,SOCRATES)研究比较了替格瑞洛和阿司匹林单药预防TIA和缺血性卒中(NIHSS评分5分)联合血管事件的有效性和安全性，结果提示相比阿司匹林，替格瑞洛不能降低90d联合血管事件风险1

5、660基于以上证据，单药抗血小板治疗中阿司匹林和氯口比格雷的证据充分，目前是广泛推荐的抗血小板药物。西洛他嘤相比阿司匹林预防缺血性卒中复发试验(CilostazolversusAspirinforSecondaryIschemicStrokePrevention,CASISP)167和西洛他嘤卒中二级预防试验2(CilostazolforPreventionofSecondaryStroke,CSPS2)168结果表明，在亚洲缺血性卒中和TIA人群中，与阿司匹林相比，西洛他嘤在预防血管事件发生方面不劣于阿司匹林，且不增加出血风险，但西洛他嘤组较阿司匹林组停药率显著增加，应用西洛他嗖后头痛、头晕

6、和心动过速等不良反应较阿司匹林使用后更常见168,在二级预防中的作用是否优于阿司匹林尚需要更大样本的I期临床试验加以验证。叫ID朵布芬通过可逆抑制环氧合酶-1,发挥抗血小板作用，此外还具有一定抗凝作用。1项TlA患者服用口引口朵布芬（100mg次,2次/d）治疗的研究结果显示,经口即朵布芬治疗后1个月TIA的发生率明显降低（P0.001）169o1项纳入19项RCT共计5304例患者的荟萃分析发现,口即朵布芬在预防卒中发生方面与阿司匹林、华法林相比差异无统计学意义。在出血、胃肠道反应及总药物不良事件发生率方面，口即朵布芬组低于阿司匹林组170O对阿司匹林不能耐受的患者,可考虑使用叫I口朵布芬。

7、目前正在进行的口引除布芬对比阿司匹林治疗急性缺血性卒中研究将为呻除布芬在缺血性卒中二级预防治疗提供循证医学证据171o对于联合抗血小板药物治疗在卒中二级预防的多个临床研究已发表。卒中和TIA快速评估预防早期复发试验（FaStAssessmentofStrokeandTransientischemicattacktopreventEarlyRecurrencezFASTER1172将发病24h内的TIA或轻型缺血性卒中患者，随机分为阿司匹林联合氯叱格雷组和阿司匹林单药组,比较两组90d的卒中复发风险，结果显示早期双联抗血小板治疗有降f氐卒中复发绝对风险的趋势，同时未增加颅内出血风险。但该试验因病

8、例入组过慢而停止，限于样本量过小，未能得出确定性结论。针对轻型卒中或高危TlA患者，阿司匹林联合氯叱格雷的双联抗血小板药物治疗证据主要来源于两个大型随机对照研究，氯叱格雷治疗急性非致残性缺血性脑血管病事件高危人群试验（ClopidogrelinHigh-RiskPatientsWithAcuteNon-DisablingCerebrovascularEvents,CHANCE）173和新发TIA和小卒中血小板定向抑制试验（Platelet-OrientedInhibitioninNewTIAandMinorIschemicStroke,POINT）1740尽管CHANCE和POINT试验纳入的

9、都是急性期发病的小卒中（NIHSS评分3分）或高危TIA（ABCD2评分4分）患者，但是2项研究的试验设计不尽相同。CHANCE研究是在我国开展的多中心RCT纳入的是发病在24h内轻型缺血性卒中或高危TlA患者，氯毗格雷联合阿司匹林双联抗血小板药物治疗（氯口比格雷首日负荷剂量300mg,随后75mg/d,联合阿司匹林75mg/d）应用21d后改为单抗（氯口比格雷）治疗，其90d卒中复发的风险降低32%,并且不额外增加出血的风险。而在POINT研究中，纳入的是发病12h内轻型缺血性卒中或高危TIA患者,氯叱格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗（氯口比格雷首剂负荷600mg,290d为75mg/d,联

10、合阿司匹林50350mg/d）持续90d,其90d新发联合缺血性血管事件风险降低达25%,但是增加了主要出血的风险（0.9%比0.4%zP=0.02PolNT试验二次分析结果显示双抗治疗获益最佳时程为21d175z净获益显著超过了90d持续双抗治疗效果。在CHANCE和POINT的联合分析中进一步证实阿司匹林和氯毗格雷联合治疗轻型卒中或高危TIA患者可以显著降低联合血管事件风险，且该临床净获益主要发生在治疗开始的21d内1760尽管卒中早期氯口比格雷和阿司匹林联合使用可以显著降低卒中复发风险，但是由于氯毗格雷作为一前体药物,需要经过肝脏P450代谢,其中主要是经过肝酶CYP2C19代谢后才能发

11、挥其抗血小板聚集作用。中国人群CYP2C19功能缺失等位基因发生率高达58%zCHANCE研究基因亚组分析结果显示携带CYP2C19功能缺失等位基因的患者，双抗较单抗治疗并不能显著减少卒中复发，治疗分组与基因变异存在交互作用1770由于CYP2C19功能缺失等位基因人群的存在，稀释了氯毗格雷在整体人群的疗效，这种现象在基因突变频率较高的亚洲人群中尤为明显。新一代P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛是非前体药物，即不受代谢酶影响，人群抗血小板反应性一致，降低了基因抵抗的风险。同时该药物吸收后直接起效，在急性期治疗中能更早达到抗血小板疗效。口期临床试验急性卒中或TIA患者血小板反应性（PlateletRe

12、activityinAcuteStrokeorTransientIschaemicAttackzPRINCE）试验178结果显示，携带有CYP2C19功能缺失等位基因的卒中或TIA患者，早期应用替格瑞洛联合阿司匹林较氯口比格雷联合阿司匹林减少了血小板高反应性。替格瑞洛和阿司匹林治疗急性卒中或TIA预防卒中和死亡（AcuteStrokeorTransientIschemicAttackTreatedWithTicagrelorandAspirinforPreventionofStrokeandDeathzTHALES）试验结果显示在轻中型卒中（NIHSS评分5分）或高危TIA（ABCD2评分6分

13、或合并症状性颅内外动脉狭窄）患者中，替格瑞洛（首剂180mg,此后90mg2次/d）和阿司匹林（首齐IJ300-325mg,此后75100mg/d）联合应用30d较单用阿司匹林减少了卒中复发事件（5%比6.3%,HR0.79,95%CI0.68-0.93）,但是同时显著增加了严重出血风险(0.5%比0.1%,P=O.001)179o尽管如此，THALES研究事后分析结果仍显示轻中型卒中或高危TIA患者应用替格瑞洛联合阿司匹林治疗的临床净获益(包括缺血性卒中、脑出血、致死性出血和死亡)高于阿司匹林单药治疗的患者5.6%比6.6%,绝对风险降低(absoluteriskreductionzARR)

14、=0.97%,尤其在伴有同侧白页内外动脉粥样硬化狭窄(30%)的患者中,ARR高达2.76%(95%CI0.38%5.13%)180o随后1项荟萃分析汇总了FASTER.CHANCE.POINT.THALES4项临床试验的研究结果，并证实无论是阿司匹林联合氯哦格雷还是阿司匹林联合替格瑞洛，双联抗血小板治疗在降低卒中复发方面效果优于阿司匹林单药治疗181o值得注意的是，尽管上述大型临床试验入组标准略有差异(SOCRATES和THALES研究使用NIHSS评分5分作为入组标准，CHANCE和POINT研究使用NIHSS评分3分作为入组标准)，但大型队列研究数据显示，符合上述两种入组标准的患者在真实

15、世界中的人口学特点、临床特点、抗血小板治疗情况以及治疗结局没有明显差异182OCHANCE-2试验是全球脑血管病领域第一个基于药物基因组指导抗血小板药物的临床试验，旨在探索携带CYP2C19功能缺失等位基因的轻型卒中或高危TIA患者,使用替格瑞洛替代氯口比格雷的双抗治疗能否降低90d的卒中复发风险183O该研究采用GMEX快速CYP2C19基因分型系统，利用口腔拭子采集标本，将基因型检测时间缩短为85min,经CHANCE-2试验验证是临床实践和研究中切实可行的基因快检途径184o该研究结果显示对于轻型卒中或高危TIA且携带有CYP2C19功能缺失等位基因*2/*2、*2/*3、*3*3）的患

16、者，替格瑞洛联合阿司匹根替格瑞洛首日负荷剂量180mg此后90mg2次/d,联合阿司匹林75mg/d,应用21d后改为单药替格瑞洛）预防卒中复发的疗效优于氯叱格雷联合阿司匹林（同CHANCE双抗用药方案），90d内卒中复发风险相对降低23%；两组之间的严重出血风险类似，但是替格瑞洛联合阿司匹林增加了任何出血的风险（HR=2.18,95%C11.662.85CHANCE-2研究的发表具有里程碑意义，由于约60%的亚洲人携带上述基因失活位点，因此该结果对于亚洲人群基于药物基因组学的精准卒中二级预防治疗具有重要价值。氯叱格雷用于近期TlA/缺血性卒中高危患者抗栓治疗（ManagementofAtherothrombosiswithClopidogdinHigh-RiskPatientswithRecentTransientIschemicAttacksorIschemicStrok