2023常见遗传性肿瘤易感综合征的临床和病理诊断.docx

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1、2023常见遗传性肿瘤易感综合征的临床和病理诊断遗传性肿瘤易感综合征(inheritedcancersusceptibilitysyndromes,ICSS)是由于患者胚系基因致病性突变导致其一生中具有多种肿瘤易感倾向的一类疾病。这类肿瘤约占所有肿瘤的10%。随着二代测序等高通量基因检测技术的临床应用，越来越多的遗传易感性肿瘤逐渐被认识和诊断，估计ICSS相关肿瘤的总发病率约为17.5%。而在儿童和青少年人群中，ICSS相关结直肠癌的比例高达35%oICSS具有与相应散发性肿瘤不同的发病机制、临床表型、诊疗策略及家系管理措施。几种常见遗传性肿瘤综合征的致病基因和临床表现遗传性肿病易感臻合任发病

2、率致病萼因普因定位恭冈功能躺床丧现神经好雄橘物11/3000NFlI7ll负以梓RAS信号电路.参。细胞生kj芬化神经纤端横、牛奶啡瓜、视种运胶股而神经好雄制病2(2540)/100000ti222ql22抑制细胞增地神经朝蚓.IW膜描、IK版棉.胭眼密病站节性俊化1/20(XX)TSCITSC29q34I6pl33*!C1和TSrh集合征1/3000MIJIIPMS2MSH2MSH6EPCAM3p2227l22J22l2I632p21iR别并修ItDNA复曼过程产生的错误Irt里结代版序、子宫内膜膜.胃蟹M路上皮癌,皮脂腺膈.胶面痛家族性腺瘤性息肉病1/100-1/80APC5q2i负网控W

3、NT通路.抑制细1增殖结IaIlK福、十二指肠略、甲状朦乳头状耽.儿童肝纵细胞痛.髓母细袍描PruU-Jrghrr*tt征1/230000-1/8MOSTKII19pl33抑制细胞代谢.细袍增殖.维持细蜒极性结K肠.乳麻痹.小肠密,目够.虾端.郭维环状小管性索班等U-Fraumrni煤合1/50-15Tp5317pl3.1Rl滞细胞!冏期、促进细胞M亡.缰持票因组洛定性乳朦略，就组织肉府.脑肿痛.替肉相.臂IjiiS皮矫肿僚家族性乳腺和卵巢癌僚合征I“500-1/300(女性携带存)BRCAlI7q21.3lD、A损9施亚种树碱增拓一维持IWNfll性g性乳腺癌、卵巢癌、输布管做.前列腺福o1

4、1aiiM4lJnUu1/36000VHL3p253促选虢发透导因子I的泛素化和降解血管母细胞就.H透明细胞格.色睬置肿.内淋巴育怖.的事和阚M带乳头状囊朦福多发性神经内分逐肿卷11/40000-1/20000MENIIIqB抑制加胞增殖甲状旁朕很腺病病、Tf上麻皮质朦喘SDHB缺陷相关制神经节雇用你细胞赖然合征6%8%副神经节橘/嘴珞细鹿咽思芹SUHBip36.l-p35参与:歧依循环副神经节痛、嗜珞细1相.甘细胞癌遗传性平常肌斓病和肾细胞班集合征1/50000-!/IO0FHKq423参与三段酸Ie环子宫多发性平滑肌痛.皮肤多发件平滑肌愉.高级别孔头状肾细鼬福遗传性肿瘤易感综合征ICSS相

5、关肿瘤的临床特征1.肿瘤发病年龄早发病年龄早是大多数ICSS的主要特征之一。遗传性弥漫型胃癌平均发病年龄38岁，而我国散发性胃癌多发生在50岁以后。BRCA1/2突变的家族遗传性乳腺癌患者平均发病年龄较散发性乳腺癌患者早58年。而散发性乳腺癌患者仅17%左右为早发性乳腺癌。VonHippel-Lindau(VHL)综合征患者肾细胞癌平均发病年龄为4045岁，比散发性肾癌平均发病年龄约早20年。Lynch综合征患者中，结直肠癌平均发病年龄为4050岁,而散发性结直肠癌患者多60岁；95%的子宫内膜癌患者发病年龄65岁，60%的患者50岁,平均年龄4649岁，较之散发性I型和11型子宫内膜癌分别年

6、轻610岁及1520岁；卵巢癌平均年龄为4249岁，散发性卵巢癌中位发病年龄为60岁。2 .肿瘤的家族聚集性肿瘤的家族聚集性是ICSS的另一主要特征。如果一个家庭中2位一级和/或二级亲属患有肿瘤，其中至少1例患者发病年龄50岁，或患有特定的肿瘤组合，均应怀疑ICSS,需要进一步行基因筛查和遗传咨询。在临床工作中应重视患者家族史的问诊。通过一级亲属、二级亲属、三级亲属的顺序逐步询问，了解这些亲属的健康状况、是否曾患肿瘤及患病年龄和治疗信息、是否健在及死亡年龄和原因等，以求更全面、完整地获得患者家族史信息，减少漏诊。3 .具有特定的好发部位部分ICSS相关肿瘤较之散发性肿瘤具有特定的发生部位。Ly

7、nCh综合征相关结直肠癌中约60%发生在右半结肠，而相关子宫内膜癌则好累及子宫下段。结节性硬化症相关室管膜下巨细胞星形细胞瘤主要位于侧脑室侧壁邻近Monro孑LCowden病患者常发生小脑发育不良性节细胞瘤。VHL综合征患者血管母细胞瘤常见于小脑、脊髓和视网膜部位。4 .累及成对的双侧器官成对器官发生同时或异时性肿瘤应怀疑ICSS。国内研究数据表明，有乳腺癌家族史的BRCA1/2突变乳腺癌患者对侧乳腺癌发病风险约27%o家族性甲状腺非髓样癌患者双侧甲状腺患癌比例达44%o30%50%的双侧肾上腺嗜铭细胞瘤存在致病性胚系突变，可见于MEN2A/2B型、VHL综合征、NFl综合征、SDH缺陷综合征

8、等。其中,双侧附睾囊肿和囊腺瘤、双侧耳内淋巴囊瘤均提示VHL综合征。5 .同一类型肿瘤的多灶性原发同一类型肿瘤累及身体多个部位时应怀疑ICSS。NF1可表现为身体皮肤表面数个到上百、上千甚至全身上下长满大小不一、难以计数的神经纤维瘤。NF2相关神经鞘瘤常发生于皮肤，也可同时或异时性发生于多处颅神经和脊神经。LynCh综合征相关结直肠癌切除后约32.2%患者会再发生一次以上的异时性结直肠癌。在SDHD突变相关的遗传性副神经节瘤/嗜铭细胞瘤综合征中，60%的患者表现为头颈部多发性副神经节瘤。在临床诊疗实践中应认识到这些多灶性肿瘤与遗传的潜在关联。如果将这些多原发的肿瘤误认为是转移性肿瘤可能会导致肿

9、瘤的过度分期和过度治疗。6 .同时或异时性多种肿瘤或非肿瘤病变的组合ICSS常同时或异时性发生多种肿瘤或非肿瘤性病变(表1)。Lynch综合征患者以结直肠癌、子宫内膜癌最为多见，此外还可发生胃癌、尿路上皮癌、卵巢癌、神经胶质瘤、皮肤肿瘤等多系统的肿瘤。VHL综合征临床表现为中枢神经系统血管母细胞瘤、肾细胞癌、胰腺囊肿、肾上腺嗜铭细胞瘤、内耳内淋巴囊肿瘤和附睾囊腺瘤。BRCAI/2突变的家族遗传性乳腺癌综合征患者主要表现为乳腺癌和卵巢癌。NF2表现为双侧听神经瘤、外周神经鞘瘤和脑膜瘤。MEN1型表现为全身多灶性内分泌肿瘤，可累及甲状旁腺、内分泌胰腺、垂体前叶、肾上腺皮质等器官。因此，患者多种肿瘤

10、或非肿瘤病变的组合都提示ICSS,病理报告对此应予以注释和提示。但在临床工作中，许多并发肿瘤可能无法找到它们之间的联系，有些可能是常见恶性肿瘤的巧合，另一些可能与环境致病因素或尚未确定的遗传因素有关。7 .伴随身体异常部分ICSS伴有先天性骨骼、皮肤等身体异常表现，可作为识别和诊断ICSS的线索。部分CDH1基因突变相关的遗传性弥漫型胃癌家系成员同时合并唇裂或腭裂的先天性畸形。Birt-Hogg-Dub(BHD)综合征患者除发生肾细胞癌外，90%的患者可发生皮肤纤维毛囊瘤。结节性硬化症患者可表现为鼻面部多发血管纤维瘤（图1）、指甲纤维瘤、皮肤鲨鱼皮斑等皮肤异常。黑斑息肉综合征（Peutz-Je

11、ghers综合征）常见面部、口唇周围、手掌（图2）、足底等皮肤、黏膜色素沉着。此外，皮肤牛奶咖啡斑可见于10%的正常人，但多量的牛奶咖啡斑应怀疑NF1、TUrCot综合征、共济失调性毛细血管扩张综合征、结节性硬化症等。图1结节性硬化症鼻面部多发血管纤维瘤图2Peutz-Jeghers综合征患者手指皮肤色素沉着图3琥珀酸脱氢酶B缺陷肾细胞癌胞质呈空泡状HE中倍放大图4遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌患者肾细胞癌呈管状乳头状形态，瘤细胞胞质丰富、细胞核大、伴包涵体样嗜酸性核仁HE中倍放大图5结节性硬化症患者癫痫脑组织内可见气球样巨细胞，胞质嗜酸性，核偏位，核仁明显HE高倍放大图6Lynch综合征相关尿路上皮癌肿瘤细胞巢呈内翻样生长方式HE低倍放大图7多发性内分泌肿瘤综合征2患者甲状腺滤泡旁细胞增生HE高倍放大图8遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌患者肾细胞癌免疫组织化学显示FH表达缺失，周围可见组织细胞阳性对照EnVision法中倍放大引用本文:姚志刚,覃业军.常见遗传性肿瘤易感综合征的临床和病理诊断现状及存在问题的思考J.中华病理学杂志,2023,52(5):538-543.DOI:10.3760/112151-20220829-00744.