2022妊娠滋养细胞肿瘤化疗耐药的评估和分子机制(全文).docx
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1、2022妊娠滋养细胞肿瘤化疗耐药的评估和分子机制(全文)妊娠滋养细胞肿瘤(gestationaltrophoblasticneoplasia,GTN)是一组与妊娠相关,起源于胎盘滋养细胞的罕见肿瘤,包括侵蚀性葡萄胎(invasivemole,IM绒癌(choriocarcinoma,CC胎盘部位滋养细胞肿瘤(placentalsitetrophoblastictumor,PSTT)和上皮样滋养细胞肿瘤(epithelioidtrophoblastictumor,ETTPSTT和ETT属于特殊类型滋养细胞肿瘤,其治疗首选手术,本文不做进一步讨论。GTN对化疗高度敏感,是最早可经化疗治愈的实体肿瘤
2、。目前临床上根据国际妇产科联盟(FIGo)2000年制定的临床分期和预后评分系统将GTN分为低危和高危,实施分层治疗。预后评分6分者为低危患者,首选单药化疗,常用的一线单药化疗药物有甲氨喋吟(methotrexate,MTX放射菌素D(actinomycinD,Act-D)等;预后评分7分者为高危患者,高危GTN采用多药联合化疗,首推EMA-CO(依托泊昔、放射菌素D、甲氨蝶吟、长春新碱、环磷酰胺)方案。虽然GTN的治愈率较高,但仍有部分患者对初始化疗产生耐药,如大约20%30%的低危GTN患者对初始单药化疗耐药,30%40%的高危GTN患者对EMA-CO方案初始治疗耐药。但是目前对于化疗是否
3、耐药仍然缺乏有效的预测评估指标和技术,只能等待几个疗程化疗后才能进行评估,导致这部分患者的疗程数增加、毒副反应加重、甚至疗效不佳、易于复发。更重要的是,仍有部分高危GTN患者因多药耐药、复发或特殊部位转移而治疗无效死亡。因此,正确评估和预测GTN化疗耐药,探索相关的化疗耐药分子机制,寻找化疗耐药预测指标和潜在治疗靶点,是目前临床迫切所需。1 GTN化疗耐药标准目前对于GTN化疗耐药尚无公认的标准。FIGO2021年指南和中国妇科恶性肿瘤临床实践指南(第6版)中只提及GTN化疗耐药,但无明确定义。美国国立综合癌症网络(NCCN)(2022年第1版)指南中给出了GTN化疗耐药定义:连续3个疗程化疗
4、后血B-hCG水平呈平台(变化10%)或者连续2个疗程化疗后血游离-人绒毛膜促性腺激素(B-hCG)水平升高(变化10%欧洲滋养细胞疾病治疗组织(EOTTD)则给出了低危GTN单药MTX耐药的标准,原发耐药指在起始2个疗程MTX化疗后hCG升高,或者起始3个疗程MTX化疗后,血-hCG水平稳定(变化10%);继发耐药指起始MTX化疗有效,后续血hCG出现平台(变化10%)超过2个疗程(4周)或者上升超过2周。中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主编的妊娠滋养细胞疾病诊断与治疗指南(第四版)对耐药的定义为:经连续2个疗程化疗后,血清hCG未呈对数下降或呈平台状甚至上升,或影像学检查提示肿瘤病灶不缩小甚
5、至增大或出现新的病灶。2021年版指南则给出了与EOTTD标准类似的低危患者单药化疗耐药定义。笔者所在单位主要以连续2个疗程化疗后,血清hCG未呈对数下降为耐药评判标准,考虑到耐药标准的不同涉及化疗方案更改和化疗时间,尤其是国内标准和国际已有标准存在明显差异,不利于国内研究成果的国际交流和比较,进一步统一国内GTN化疗耐药标准,与国际接轨迫在眉睫。2 GTN化疗耐药的预测和评估虽然目前缺乏精准的GTN化疗耐药预测指标,但通过某些指标我们仍然可以评估患者的耐药风险。研究认为,FIGO预后评分越高,往往耐药率越高。有报道显示:低危GTN患者接受甲氨蝶岭(MTX)/叶酸(FA)8日单药初始化疗的成功
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