肌酐测定试剂注册技术审查指导原则（2020年 ）.docx

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1、肌好测定试剂注册技术审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对肌酎(Creatinine,Cr)测定试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。本指导原则是对肌酎测定试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特征对注册申报资料的内容进行充实和细化。如申请人认为有必要增加本指导原则不包含的研究内容，可自行补充。本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证

2、资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规和标准体系的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围肌酎测定试剂用于体外定量测定人血清、血浆或尿液中的肌酎含量。本指导原则仅适用于采用肌氨酸氧化酶法，利用全自动、半自动生化分析仪或分光光度计，在医学实验室进行肌肝定量测定所使用的临床化学体外诊断试剂。基于其他方法的肌酎测定试剂盒可参照本指导原则，但应根据产品的具体特性确定其中的内容是否适用，若不适用，应另外选择适合自身方法学特性的研究步骤及方法。依据体外诊断试剂注册管理办法食品药品监管总

3、局关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知（食药监械管（2013）242号），肌肝检测试剂管理类别为11类。二、注册申报资料要求（一）综述资料血液中的肌酎来源包括从食物中摄取的外源性Cr（约占10%）和机体内生成的内源性Cr两部分，血Cr几乎全部经肾小球滤过进入原尿，并且不被肾小管重吸收；机体内Cr每日生成量几乎保持恒定。因此，血中Cr浓度稳定，测定血Cr浓度可反映肾小球的滤过功能。尿液肌酎由血液中肌酎经肾小球滤出，不被肾小管重吸收。血、尿肌酎同时测定可用于计算内生肌酎清除率，以评价肾小球滤过功能。综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、生物安全性评价、研究结果的总结评价以及同类产品在国内外上市情

4、况介绍等内容，其中同类产品上市情况介绍部分应着重从方法学、临床应用情况、申报注册产品与目前市场上已获批准的同类产品之间的异同方面进行介绍。应符合体外诊断试剂注册管理办法和关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告的相关要求。（二）主要原材料的研究资料（如需提供）主要原材料的选择、制备、质量标准及试验验证研究资料；质控品（如包含）、校准品（如包含）的原料选择、制备、质控品定值过程及试验资料；校准品的溯源性文件，包括具体溯源链、试验方法、数据及统计分析等详细资料。（三）主要生产工艺和反应体系的研究资料（如需提供）主要工艺包括：配制、分装等描述及确定依据，应包含产品的工艺流程图和关

5、键控制点；反应体系包括样本采集及处理、样本要求、样本与试剂用量、反应条件（温度、时间等）等研究资料。不同适用机型的反应条件如果有差异应分别详述。（四）分析性能评估资料申请人应当提交产品研制或成品验证阶段对试剂盒进行的所有性能验证的研究资料，对于每项分析性能的评价都应包括具体的研究内容、试验设计、研究方法、可接受标准、试验数据、统计方法、研究结论等详细资料。性能评估时应将试剂和所选用的校准品、质控品作为一个整体进行评价，评估整个系统的性能是否符合要求。有关分析性能验证的背景信息也应在申报资料中有所体现，包括试验时间、地点、检验人员、适用仪器、试剂规格和批号、所选用的校准品和质控品、临床样本来源等

6、。性能评估应至少包括试剂空白吸光度、分析灵敏度、准确度、精密度、线性区间、分析特异性和其他影响检测的因素。此处仅描述了性能评估的常规方法，申请人亦可采用其它合理方法，对产品性能进行研究（如检测限等）。1 .试剂空白吸光度用生理盐水或其他指定溶液作为样本在37、制造商规定的波长、ICm光径条件下，测试试剂，测试所得吸光度即为试剂空白吸光度测定值，测定结果应符合要求。2 .分析灵敏度试剂盒测试已知浓度为（10010）Nmol/L的被测物时，记录试剂在37、制造商规定的波长、ICm光径条件下的吸光度变化值。换算为100molL的吸光度变化，结果应符合要求。3 .准确度准确度的评价包括：相对偏差和比对

7、试验等方法，优先选用相对偏差的方法3.1 相对偏差建议优先选用国家参考物质或国际参考物质，合理设置2一3个浓度，将其作为样本进行检测，每个样本重复测定3次,测试结果记为（Xi）,按公式（1）分别计算相对偏差（B）如果3次结果都符合要求，即判为合格。如果3次结果中有2次结果符合，1次结果不符合要求，则应重新连续测试20次,并分别按照公式（1）计算相对偏差，如果大于等于19次测试的结果符合要求，即判为合格，准确度符合要求。Bi=（Xi-T）T100%（1）式中：Bi相对偏差；Xr-测量浓度；T一参考物质标示值。3.2 比对试验采用已公开发布的参考方法或国内已上市同类试剂作为参比方法，与拟申报试剂同

8、时检测一批待测样本，从测定结果间的差异了解拟申报试剂与参比方法间的偏倚。如偏倚在允许的误差范围内，说明两检测系统对样本测定结果基本相符，对同一份临床样本的医学解释，拟申报试剂与参比方法相比不会产生差异结果。在实施方法学比对前，应分别对拟申报试剂和对比试剂进行初步评估，只有在确认两者都分别符合各自相关的质控要求后方可进行比对试验。方法学比对时应注意质量控制、样本类型、浓度分布范围并对结果进行合理的统计学分析。4 .精密度4.1 重复性申请人应对重复性指标的评价标准做出合理要求，对可能影响重复性的主要变量加以考虑，除申报产品本身的影响外，还应对检测仪器、操作者、地点、时间等要素进行相应的考虑。重复

9、性的评估可在线性范围内选取低浓度和高浓度的样本进行检测，其中一个浓度样本应为（10010）molLo在各种重复性条件下，分别重复测定样本10次，计算10次测定结果的平均值（G）和标准差（SD）,根据公式（2）得出变异系数（CV）,结果均应符合要求。CV=SD/Xx100%（2）式中：CV变异系数；SD-IO次测量结果的标准差；又一10次测量结果的平均值。4.2 批间差用浓度为（10010）molL的待测样本分别测试3个不同批号的试剂，每个批号测定3次，按公式（3）、公式（4）计算均值XT重相对极差（R）,相对极差应符合要求。X1+x2+x,X(3)R=(TmaX-Gmin)/100%(4)式中

10、：R一批间相对极差；KmaX-Ki的最大值,i=h2、3；Tmin%的最小值，i=h2、3；TL三批测量结果的总平均值。5 .线性区间建立试剂线性区间所用的样本基质应尽可能与临床实际检测的样本相似，理想的样本为分析物浓度接近预期测定上限的人血清(或其他人源样本)，且应充分考虑多倍稀释对样本基质的影响。建立一种定量测定方法的线性区间时，需在预期测定范围内选择711个浓度水平。例如，将预期测定范围加宽至130%,在此范围内选择更多的浓度水平，然后依据试验结果逐渐减少数据点直至表现出线性关系，确定线性区间。剂量一反应曲线的线性可用接近线性区间下限的低浓度样本稀释接近线性区间上限的高浓度样本，混合成多

11、个稀释浓度(Xi),分别测试试剂盒，每个稀释浓度测试3次，分别求出测定结果的均值()。以稀释浓度(Xi)为自变量，以测定结果均值(yi)为因变量求出线性回归方程。按公式(5)计算线性回归的相关系数(r)o相关系数应符合要求。r_E(i-)(yi-y)V(i稀释浓度(Xi)代入线性回归方程，计算的估计值及yi与估计值的相对偏差或绝对偏差。相对偏差或绝对偏差应符合要求。6 .分析特异性6.1 交叉反应：验证易产生交叉反应的其他结构类似物,应至少验证肌酸交叉反应情况。可采用纯品物质分别添加到健康人样本、参考区间附近样本中的方式进行验证。6.2 干扰物质：验证样本中常见的干扰物质对检测结果的影响，如胆

12、红素、血红蛋白、甘油三酯、抗坏血酸等。待评价肌酎样本浓度应至少包含临近医学决定水平（或正常参考区间上限）。使用医学相关水平的干扰物质浓度（建议为潜在最大浓度）分别进行添加，确定是否产生干扰。如有干扰，梯度稀释干扰物并进一步确定可接受的干扰物质的最高浓度水平，或产生干扰的浓度水平。应使用多份临床样本，每个样本重复检测不少于3次。申请人应描述干扰物质的种类,说明样本的制备方法及待测物的水平，以及不产生干扰的验收标准。药物干扰的研究可根据需要由申请人选择何种药物及其浓度进行，已有文献报道羟苯磺酸钙和酚磺乙胺对肌酎的测定有明显的负干扰作用，申请人应提供这两种药物对检测结果影响的研究资料。建议将研究结果

13、在说明书中进行说明。7 .校准品的量值溯源和质控品的赋值（如产品中包含）校准品的研究应参照GB/T214152008体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性提供详细的量值溯源性文件，内容应包括量值溯源的方法和可接受标准，以及各个层次的量值传递和确认过程，并充分考虑不确定度的影响，校准品应首选与临床样本相同或相似的基质，如存在差异，需要进行基质效应评估。质控品应提交在所有适用机型上进行的定值资料。8 .其他需注意问题应当对多批产品进行性能评估，对结果进行统计分析。不同适用机型，应分别提交分析性能评估资料。如注册申请中包含不同的包装规格，需要对不同包装规格之间的差异进行

14、分析或验证。如不同的包装规格产品间存在性能差异，需要提交每个包装规格产品进行上述项目评估的试验资料及总结。如不同包装规格之间不存在性能差异，需要提交包装规格之间不存在性能差异的详细说明，具体说明不同包装规格之间的差别及可能产生的影响。试剂盒的样本类型如包括血清和血浆样本，则应对二者进行相关性研究以确认二者检测结果的一致性。对于血浆样本，申请人应对不同的抗凝剂进行研究以确认最适的抗凝条件以及抗凝剂是否会干扰检测结果。不同样本类型如血清和尿液应分别进行分析性能评估。（五）参考区间确定资料提供参考区间确定所采用的样本来源、确定方法及详细的试验资料。如不同性别或不同年龄段的参考区间不同，应保证建立单个

15、参考区间的样本数量符合统计学要求，不同类型的样本如血清和尿液的参考区间应分别制定。若引用针对中国人群参考区间研究的相关权威指南，应明确说明出处，提交文献资料并说明引用依据，应采用一定数量的临床样本对该参考区间进行验证。说明书【参考区间】的相应描述应与参考区间研究结论保持一致。（六）稳定性研究资料稳定性研究资料主要涉及两部分内容，申报试剂的稳定性和适用样本的稳定性研究。试剂的稳定性可参考YY/T1579-2018体外诊断医疗器械-体外诊断试剂稳定性评价要求进行研究，包括实时稳定性、运输稳定性和使用稳定性（包含在机稳定性、复溶和开瓶稳定性）等，申请人应至少提供3批试剂、多个时间点的实时稳定性研究资

16、料，包括研究目的、材料和方法、研究结论等，研究应涵盖产品的主要性能指标，申请人应至少能提供在实际储存条件下超过声称有效期的评价资料。试剂的稳定性研究应注意选取代表性包装规格进行研究（例如：校准品稳定性应选取最易受影响的最小装量）。冻干剂型应提供复溶稳定性研究资料。适用样本的稳定性研究应包括说明书推荐的所有样本储存条件下的有效期验证，可以在合理温度范围内选择温度点（温度范围），每间隔一定的时间段即对储存样本进行分析验证，从而确认不同类型样本的效期稳定性。适于冷冻保存的样本还应对冻融次数进行评价。样本在不同储存条件下的稳定性期限若有相关文献中已明确说明，亦可作为依据。试剂稳定性和样本稳定性两部分内容的