2022髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（全文）.docx

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1、2022髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病(全文)摘要髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病(MOGAD)为近年来确立的一类自身免疫性中枢神经系统脱髓鞘疾病，以血清可检测出抗全长髓鞘少突胶质细胞糖蛋白IgGl为关键诊断标准。该疾病尽管与多发性硬化、水通道蛋白4抗体相关视神经脊髓炎谱系疾病在临床表现上有些类似，但其具有相对特殊的病程、病理学以及影像学特征，应作为独立的病种去探讨和研究。文中拟对MOGAD的致病机制、诊断与治疗进展作一概述，为临床实践提供指导。髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin-oligodendrocyteglycoprotein,MOG)为免疫球蛋白超家族的成员L2,特异地表达于

2、少突胶质细胞膜表面以及髓鞘最外层，而其表达量能够反映髓鞘化的程度3oMOG具有调节细胞间黏附、骨架蛋白以及介导髓鞘与免疫细胞间联系的作用4!，数十年来,MOG被认为是中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS)脱髓鞘疾病的可疑抗原，且被应用于建立多发性硬化(multiplesclerosis,MS珀动物模型,即实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimentalautoimmuneencephalomyelitis,EAE)小鼠,其免疫原性及反应性在动物模型中得到了充分验证5,6O而在此基础上，针对是否能在MS患者的体液中检出MOG抗体的研究结果并不一致，研究发现仅有抗MOG

3、完整空间构象的抗体能够介导中枢脱髓鞘作用7,并证实MOG抗体的检出可见于部分急性播散性脑脊髓炎(acutedisseminatedencephalomyelitis,ADEM)患者，而在MS中罕见，且抗体种类多为IgGl80有趣的是，该类检出MOG-IgGl的患者在临床表现上较MS更接近于EAE动物模型，就此引出了以血清检出MOG-IgGl为主要特征的疾病种类，即MOG抗体相关疾病(myelin-oligodendrocyteglycoproteinantibody-associateddisease,MOGAD)7o当下MOG-IgGl的大范围检测拓展了其疾病的症状学谱，以往被认为是水通道蛋

4、白4(aqu叩Orin-4,AQP4)抗体阴性的视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitisopticaspectrumdisorder,NMOSD)患者中也有约20%可检出MOG抗体阳性9,10,11,因此构成了MOGAD最常出现的3种临床表现,即ADEM、视神经炎、脊髓炎。目前临床医生对MOGAD疾病的认识尚处于起步阶段，在探索中也将会有更多新的发现。一、流行病学MOGAD患者在所有成年脱髓鞘疾病中占L2%6.5%,而在所有儿童(18岁)急性脱髓鞘性疾病表现中占40%;在ADEM中占60%,在视神经炎患者中占2%4%,在AQP4抗体阴性的长节段横贯性脊髓炎中占16%23%12oMOGA

5、D发病男女比例在儿童中大致相等，在青少年及成人中女性稍多12o二、病因与病理MOGAD的病因尚不十分明确。与MS、AQP4抗体阳性NMOSD类似，MOGAD,尤其是儿童起病的MOGAD患者可携带风险人类白细胞抗原(humanleukocyteantigen)基因型，提示了遗传因素对于发病的作用13LMOGAD患者在起病前常有病毒感染或接种疫苗的前驱史，提示其中的抗原表位扩散与分子模拟机制可为潜在诱因12o近期也有报道青年女性在检出卵巢表达MOG抗原的成熟畸胎瘤后，诱发了以视神经炎为表现的MOGAD,提示副肿瘤也可能为MOGAD的起病原因14o有关MoG抗体是否具有致病性目前仍存在争议。尽管有体

6、内、外实验证实抗人MOG-IgG能够诱导补体及细胞介导的毒性作用，但也有证据表明其不足以导致严重的脱髓鞘病变，且其中或有MOG反应性T细胞的参与15o因此，MOG-IgG是否直接介导病理损伤或仅为病理状态的间接表现还存在疑问。MOGAD的特征性病理表现为静脉周围以及白质的脱髓鞘,并无MS中常出现的缓慢进展的阴燃病灶。病灶中可见CD4+T细胞、巨噬细胞与粒细胞的浸润以及补体的广泛沉积，无MOG或AQP4蛋白的脱失16o尽管有多中心研究数据证实MOGAD患者中存在补体水平的升高17,但补体是否参与MOGAD的致病关键环节仍不明确18,190三、临床表现MOGAD发病的男女比例大致相等，以女性患者稍

7、多。病程可为单相型或复发缓解型，5年内的疾病复发率在成年人中为40%,在儿童中为30%o总体来说，MOGAD的复发率较NMOSD高,但预后较好200MOGAD的临床表现与年龄相关，儿童多数为ADEM表现，而成人多表现为视神经炎、脊髓炎与脑干脑炎12o（一）视神经炎视神经炎为MOGAD最常见的表现形式，发生率为80%,其中40%为双侧视神经的同时累及，以视神经前段多见120患者可出现眼痛、眼眶痛或眼球转动痛，视力显著下降及视野缺损等21o眼底镜可见视盘水肿，视乳头周围或可见线状出血21o近年来有报道急性视神经炎在发作前可有短期内癫痫发作的加重作为前驱症状22o（二）横贯性脊髓炎横贯性脊髓炎在MO

8、GAD中的发生率为50%,可为长节段，也可见短节段脊髓炎12o患者出现肢体乏力、感觉障碍和大小便障碍等21O运动功能损害与NMOSD类似，但膀胱与直肠功能障碍更常见12o10%的患者起病时脊髓MRl并未见病灶，随访时病灶也经常完全消失12o（三）ADEMADEM在年龄18岁的MOGAD儿童中常见，仅有5%为成年MOGAD患者,40%的MOGAD患儿起病时伴有癫痫,且易遗留继发性癫痫120患者多以病毒感染或疫苗接种为诱因，随后出现多灶性神经功能损害，头卢页MRI表现为大而成片、边界不清的病灶210（四）其他少见的临床表现121 .孤立性脑干脑炎：尽管34%的MOGAD患者病灶可累及脑干或小脑,但

9、通常与其他发作类型一同出现，仅累及脑干、小脑的患者少见。其中1/3为无症状型病灶,最常见的临床表现为共济失调与复视，伴印、IV、Vl脑神经麻痹,并发展为Vn脑神经麻痹与眩晕2302 .皮质脑炎伴或不伴白质累及：造成癫痫发作较NMOSD更常见2403 .脑神经病变或中枢与周围神经系统混合性疾病。4 .对类固醇反应良好的脑桥血管周围强化慢性淋巴细胞炎症。5 .特发性颅内高压。四、辅助检查（一）抗体检测血清MOG-IgGl为MOGAD的生物学标志物，是诊断的关键。因该抗体具有识别MOG完整空间表位及糖基化的特性为保证抗体检测的特异性,检测时应使用全长人MOG-l亚型过表达的人胚肾细胞系（HEK293

10、）进行活细胞法的抗体检测（livecell-basedassay,LCBA）,并且选用针对IgGl或IgG-FCY的第二抗体，随后通过免疫荧光或流式细胞术进行定性定量分析250值得注意的是，MOG-IgGl处千氐滴度时，需要仔细排除其他可能病因，确认症候群符合MOGAD表现，否则会增加假阳性可能260临床检验中心应根据大量样本检测得出可靠的界值（cut-off）,以保证阳性结果的可重复性12o同时，抗体的滴度在阳性患者病程中常因治疗方案的选择或个体自身免疫激活状态而产生波动，可能会造成某次检测结果的假阴性，故如有疑似患者检出抗体阴性，可随访复查抗体结果12o尽管检出抗体有助于MOGAD疾病的诊

11、断，抗体滴度的变化在预测复发及判断疾病严重程度方面的价值有限，即多年抗体阳性并不一定会复发，而抗体转阴也可能复发,且并不与疾病造成的残疾程度相关12,27,28Jo近年来相关研究结果表明，抗体滴度在儿童患者中对病程存在一定的提示作用，而在成人中则不明确。一项前瞻性队列研究数据提示，随访2年的单相病程患儿中有64.2%的抗体检测结果转为阴性，而复发缓解型则占14.1%,差异有统计学意义；单相病程的成人患者中约有37.5%抗体检测结果转阴性，复发缓解型约占24%,二者差异无统计学意义29Jo随访4年发现，单相病程患者中约75%的抗体检测可转阴性，而复发缓解型患者约为60%29o（二）脑脊液检查50

12、%的MOGAD患者脑脊液白细胞数，尤其是淋巴细胞数增多，蛋白水平正常或轻度升高，脑脊液寡克隆区带少见300（三）影像学检查MoGAD患者的MRI增强结果表现出一些特点或能辅助诊断的建立（图n图片图1髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病的典型磁共振成像表现示意图。急性播散性脑脊髓炎表现为大而模糊成片、边界不清的病灶（A）;视神经炎常表现为视神经的前段病灶，长于视神经长度的1/2（B）;横贯性脊髓炎中局限于灰质的病灶矢状位线样征（C）以及横断面H征（D）（本图为原创图片）Figure1Schematicrepresentationofmyelin-oligodendrocyteglycoprotei

13、nantibody-associateddiseasetypicalmagneticresonanceimagingfindings（Thepicturesareoriginal）1.头颅MRI:头颅MRI病灶可见于50%的MOGAD120ADEM患者常出现较大、模糊、边界不清的不对称双侧病灶30,可位于皮质、皮质下、深白质及深灰质，以丘脑多见，且可高度强化。同时，在出现脑炎及癫痫的MOGAD患者中也可出现皮质或皮质周围的可逆性病灶，偶尔会有软脑膜的强化以及皮质下白质边界弥散的T2像信号灶，增强不明显，可能伴有皮质下灰质萎缩31,32o除此之外，40%的MoGAD患者可出现脑干病灶，尤其是位于

14、脑桥以及小脑中脚(middlecerebellarpeduncle)的病灶3002 .脊髓MRI:MOGAD患者脊髓MRI可表现为类似NMOSD的长节段T2高信号灶，但其中也有40%为短节段脊髓病灶30oMOGAD的特征性病灶位于脊髓圆锥，局限于灰质与神经根(矢状位线样征与横断面H征)不伴Tl强化32o有时范围较大的病灶可伴有较轻的临床表现21L3 .视神经MRI:MoGAD患者的视神经MRI可见位于前侧视神经或视交叉的T2高信号及钱增强灶,病灶较长，大于1/2视交叉前视神经长度,可伴周围强化32o(四)眼科检查1 .眼底镜：急性视神经炎可表现为显著的视盘肿胀、水肿及视乳头炎，严重者可出现视盘

15、线状出血，可用于鉴别NMOSD或MS120水肿消退后多数患者视盘苍白、视神经萎缩12L2 .视觉诱发电位(visualevokedpotentialzVEP):急性期PlOO波潜伏期延迟21o3 .光学相干断层扫描(opticalcoherencetomography):急性MOGAD视神经炎患者常表现为患眼视盘周围视网膜神经纤维层(peripapillaryretinalnervefiberlayer）的增厚,随后进行性变薄，颍象限尤为显著，与NMOSD或MS不同的是,MOGAD患眼视网膜节细胞-内丛状层复合体带（ganglioncell/innerplexiform）并无变薄，视网膜的损伤也较NMoSD患者更轻120MOGAD患者可出现隐匿性视神经萎缩，即尽管保留相当的视敏度，却可存在严重的视网膜神经纤维层萎缩12l210五、诊断如今MOGAD诊断的国际标准尚未完全确立参考2018国际建议33,34与2020中国专家共识21,对MOGAD诊断建议如下。（一）在适合的人群中进行MOG抗体的检测。MOG-IgGl的检测应在临床表现可疑的患者中实施，以减少假阳性发生的概率。专家建议对于存在以下表现，即表现为可疑自身免疫相关的急性CNS脱髓鞘疾病患者，应对其进行血清MOG-IgGl测定，具体需满足：1.病程单相或复发的急性视神经炎、脊髓炎、脑干脑炎、脑