2023应激性高乳酸血症.docx

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1、2023应激性高乳酸血症摘要在生理性运动和病理生理应激时，血乳酸浓度升高很常见，后者称为应激性高乳酸血症。在疾病状态下，大量证据表明应激性高乳酸血症是死亡的一个强有力的独立预测因素。然而，运动诱发和疾病相关应激性高乳酸血症在来源、生物化学和生理学方面都存在争议。经典的认识是，乳酸浓度的增加是由组织灌注不足.缺氧或两者兼有引起的无氧糖酵解所致。然而，在过去的二十年中，许多证据表明，应激性高乳酸血症实际上是由于有氧乳酸产量增加所致，伴有或不伴有乳酸清除下降。而且，乳酸的产生可能与肾上腺素能刺激有关，很可能是继发的。乳酸产生增加似乎是一种进化保存的保护机制，能够促进肌肉和其他器官的生物能效，并为糖异

2、生提供必要的底物。最后，乳酸似乎像一种激素，可以改变各种蛋白质的表达，从而提高能量利用和代谢的效率。刖百应激性高乳酸血症在传统上被不合理地简化为全身组织缺氧或组织灌注不足时无氧糖酵解的标志。乳酸是人体生物能量学中一种重要的有氧代谢产生的中间产物，在许多不同的组织中作为生物燃料被氧化，包括骨骼肌、大脑、心脏、肾脏和肝脏，并调节激素和细胞对应激的反应。乳酸的代谢正常血乳酸浓度值小于2mmolLr是产生和清除之间平衡的结果。乳酸可以由许多不同的细胞释放。骨骼肌、脂肪组织和大脑似乎在乳酸的释放中起着重要作用，但肺、心脏和肠道也可以促进净乳酸的产生。每个组织对乳酸净产量的确切贡献仍不清楚。借助同位素技术

3、，估计人体在静息状态下每天的乳酸产量约为20mmolkg天。通过计算输注外源性L-乳酸钠的清除量，可估算出乳酸清除率在800-1800mlmin之间。释放到血液中的乳酸被运送到肝脏和肾脏，随后在那里被代谢。组织产生和肝脏/肾脏代谢的内部循环被称为Cori循环。肝细胞是Cori循环的主要部位，肾脏约占乳酸代谢的30%o在动物和离体人肾小管中对同位素标记的乳酸进行研究证实，肾皮质通过糖异生或完全氧化作用消耗乳酸，是仅次于肝脏的消耗乳酸的主要组织。肾切除后会增加乳酸清除的半衰期，降低清除率。肾排泄占不到输注负荷的1.2%,但在显著高乳酸血症时可以增加。肾脏释放的来自乳酸的葡萄糖相当于总乳酸转化为葡萄

4、糖的50%o与肝脏不同，肾脏清除乳酸的能力会因酸中毒而增加。乳酸的产生乳酸的产生被认为来自胞质中的丙酮酸，这是糖酵解的一部分。乳酸与丙酮酸存在某种平衡，这种平衡由乳酸脱氢酶维持，使得乳酸与丙酮酸的浓度比例相当稳定，为10：1。在胞质内引起丙酮酸增加的大多数情况下乳酸通过酶的平衡也会增加。因此，乳酸积累可能并不意味着无氧糖醵解的状态，而只是一种加速糖酵解的状态（糖酵解流量高于三竣酸循环流量）或丙酮酸脱氢酶活性随着丙酮酸积累而下降的状态。从生物能量的角度来看，如果需要增加糖酵解来获得更多的能量，那么在氧化的第一步就需要有足够的NAD+来接受电子。如果细胞质中没有从NADH到NAD+的有效循环机制，

5、这个过程就不可能发生。提供更多NAD+的一种有效的生化途径是将电子从NADH转移到丙酮酸生成乳酸。乳酸脱氢酶是四聚酶,五种不同的亚型（LDH1到LDH5）都有利于乳酸的产生。不同细胞器内乳酸脱氢酶的存在差别，被认为是决定细胞内不同区域乳酸和丙酮酸浓度的部分因素。乳酸脱氢酶存在于所有细胞类型的胞质中，其中肌肉.肝脏和心脏中浓度较高。乳酸的氧化通过Cori循环进行糖异生并不是乳酸的唯一代谢途径。针对放射性同位素标记乳酸的研究表明，氧化（经由丙酮酸和三竣酸循环）是乳酸的另一个主要代谢转归途径。静息状态下大约一半的乳酸通过氧化被处理，而在运动时则有75-80%这种氧化途径已经在人体骨骼肌中进行了评估，

6、同位素研究结果证实乳酸的摄取和释放同时进行。事实上，在运动引起的高乳酸血症中，活动的腿部比休息时消耗更多的乳酸。肌细胞内存在不同区室（糖酵解区室和氧化区室）被认为是这种尚未阐明的乳酸在肌肉中同时产生和利用的最合理解释。靠近肌原纤维及其糖原储存的糖酵解区室被认为与糖原分解、糖酵解和乳酸释放有关。靠近线粒体的氧化区室被认为负责乳酸氧化。这种细胞内乳酸穿梭假说认为，与全身乳酸穿梭相似，胞质中糖原分解和糖酵解产生的乳酸被同一细胞中线粒体内的氧化，从而达到某种平衡（图1）。图1:细胞内乳酸穿梭和乳酸氧化复合体肌细胞有一个糖酵解区室和一个氧化区室。胞质内的糖酵解区室（靠近肌原纤维及储存的糖原）与糖原分解、

7、糖酵解和乳酸向循环释放有关。氧化区室（靠近线粒体）被认为负责乳酸氧化。胞质中产生的乳酸会在同一细胞的线粒体中通过乳酸氧化复合体氧化为丙酮酸。然后丙酮酸通过单竣酸转运蛋白（MCT1）穿过线粒体内膜进入基质。MCT1与伴侣蛋白CDl47、细胞色素氧化酶和线粒体乳酸脱氢酶（mLDH）一起存在于线粒体内膜中，作为乳酸氧化复合体的一部分。mLDH位于内膜外侧。丙酮酸进入线粒体基质后，被三竣酸循环代谢。TCA,三竣酸循环；CLDH,胞质乳酸脱氢酶。胞质中产生的乳酸通过一组单竣酸转运蛋白（MCTs）跨线粒体脂膜转运，经由线粒体乳酸脱氢酶催化在线粒体内转化为丙酮酸，然后被氧化（通过胶体金免疫标记和电子显微镜证

8、实）o因此，通过共聚焦激光扫描显微镜、细胞亚组分免疫印迹（westernblotting）和免疫沉淀技术证实，线粒体乳酸氧化复合体（lactateoxidationcomplex）在线粒体内膜水平上消耗肌肉中的乳酸。根据该模型，线粒体基质中低浓度的乳酸有助于乳酸向线粒体内流动和氧化为丙酮酸。肌肉中产生的乳酸并非全部在同一细胞内被氧化处理。一些乳酸被输出到邻近的细胞、组织和器官，作为细胞间乳酸穿梭的一部分。这个穿梭假说认为，由间质和血管提供的乳酸可以被高度氧化细胞（例如，红色骨骼肌细胞，心肌细胞，肝细胞，神经元）摄取和利用，被氧化或糖异生（图2）。最早认识到从细胞到细胞的乳酸穿梭是Cori循环。

9、图2:细胞间乳酸穿梭细胞间乳酸穿梭假说支持了这样一种观点，即乳酸不仅在肌肉中产生并在同一肌细胞中处理，还可以作为高氧化细胞（如心脏和大脑）的底物，或促进糖异生（肝脏和肾脏）。大脑、肺和心脏也会释放乳酸。当代谢需求增加时，人脑会将乳酸作为能量底物，从乳酸净生产者转变为乳酸净消耗者。血乳酸被有意识的健康人脑中的神经元摄取并随后氧化，或在星形胶质细胞中转化为糖原。乳酸作为脑能量来源的比例在乳酸浓度升高的情况下也会增加。而且，乳酸在基础状态下约占脑能量需求的7%,在运动中高达25%o在一项动物研究中，研究人员使用了电压敏感染料、放射性示踪剂和感官刺激，在严重的胰岛素诱导低血糖期间，乳酸被用作主要的能量

10、来源，并且被大脑以一种活动依赖的方式迅速氧化。大量来自脑功能成像的文献证据支持星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭的存在，即星形胶质细胞糖酵解产生的乳酸被转运至邻近的神经元，转化为丙酮酸，通过三竣酸循环被氧化（图3）。图3:星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭神经元活动增加可引起谷氨酸（兴奋性神经递质）释放。星形胶质细胞摄取谷氨酸可刺激Na-KATP酶和糖酵解产生乳酸。由星形胶质细胞糖酵解产生或从血液转运来的乳酸被邻近的神经元摄取并通过三竣酸循环氧化以满足神经元的能量需求。在同一星形胶质细胞中，乳酸能量被用来将谷氨酸转化为谷氨酰胺,并进一步维持Na-KATP酶的功能。Glu,谷氨酸；Gln,谷氨酰胺。几项研究

11、的结果支持了这样的观点：心脏在静息状态时对乳酸存在净摄取和氧化。在正常心脏静息状态下，大约6090%的ATP来自脂肪酸的氧化，1040%来自糖酵解和乳酸转化形成的丙酮酸。虽然单分子脂肪酸产生ATP较多，但其产生效率较低。此外，细胞内游离脂肪酸增加会激活解偶联蛋白，允许质子泄漏到线粒体而不产生ATPo当B-氧化被抑制时，可观察到左心室机械效率增加。乳酸也是应激状态下心脏的重要燃料。在运动、-肾上腺素能刺激、后负荷增加、快速心率和休克时，心肌摄取乳酸并用于代谢燃料的使用比例增加。在乳酸浓度增加的情况下，乳酸可能贡献心脏氧化底物的60%,并且超过葡萄糖作为丙酮酸的来源。在休克期间，心脏在底物利用方面会发生重大转变，通过氧化乳酸来满足其大部分能量需求。因此，加速乳酸清除可能会影响休克期间的心脏功能。事实上，全身乳酸缺乏与实验动物的心血管衰竭和早期死亡有关；输注乳酸可增加麻醉猪的心输出量，并可增加心原性和感染性休克患者的心脏功能。这些研究数据表明，乳酸在急性血流动力学应激期间是一种重要的能量来源，可能是一种重要的生存反应。