最新：炎症牙源性组织中的干细胞在牙周骨组织再生中的研究进展及应用前景.docx

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1、最新：炎症牙源性组织中的干细胞在牙周骨组织再生中的研究进展及应用前景摘要通过组织工程实现牙周骨组织再生是近年的研究热点。通常，牙周组织工程的种子细胞来源于健康的牙源性组织，但由于获得来源和拔牙适应证的限制，健康牙源性干细胞的数量无法满足临床需求。炎症牙源性组织中的干细胞主要提取自炎症牙髓、根尖周及牙周组织，具有较健康牙源性组织中的干细胞来源丰富、保留干细胞的部分基本特征等优点，因而其有望应用于牙周骨组织再生领域。本文通过对炎症牙源性组织中的干细胞在牙周骨组织再生方面的应用现状及前景进行综述，探讨该类细胞作为种子细胞的可行性，以期为炎症牙源性组织中的干细胞研究及应用提供参考。牙周炎是以牙周支持组

2、织进行性破坏为特征的炎症性疾病，其发病率高，流行区域广，破坏性大，是导致成人牙齿缺失的首要原因1o如何实现受损牙周组织的结构重建与功能性再生，一直是备受关注的治疗难题20牙周骨组织再生是目前牙周组织再生实验研究和临床治疗的重要方向3,4,5,60组织工程技术的出现为牙周骨组织再生提供了新的思路。其中，牙源性组织中的干细胞是组织工程的基础，而健康牙源性干细胞主要来源于正畸需要拔除的牙齿及阻生的第三磨牙，其数量常无法满足实验和临床治疗的需要”艮制了此类细胞的临床转化。近年来，学者们将目标聚焦于受炎症微环境影响的牙髓、根尖周及牙周组织的干细胞群，即炎症牙源性组织中的干细胞。传统观点认为炎症微环境对该

3、类干细胞群的干性存在不利影响7,而最新研究表明，在炎症微环境的刺激下，炎症牙源性组织中的干细胞群保留了干性，且迁移、增殖等部分细胞特性甚至呈现增强趋势8,9O此外，炎症牙源性组织中的干细胞来源广泛，可使因不可逆炎症或病变而切除的废弃组织得到有效利用，因此该类细胞群在牙周再生医学领域备受关注。本文对炎症牙源性组织中的干细胞特性及其在牙周骨组织再生中的研究进展与应用前景作一综述，以明确此类干细胞作为组织工程种子细胞的可行性，为炎症牙源性组织中的干细胞研究及应用提供参考。一、炎症微环境对牙源性组织中干细胞的影响及机制炎症微环境可影响部分干细胞的增殖和迁移能力，如炎症牙周组织来源的牙周膜干细胞(inf

4、lammatoryperiodontalligamentstemcells,i-PDLSC)较健康牙周组织来源的牙周膜干细胞(healthyperiodontalligamentstemcells,h-PDLSC)具有更强的增殖和迁移能力9,其机制可能为i-PDLSC表面上调的CXC趋化因子受体4与基质细胞衍生因子-1结合，进而促进细胞迁移10f11o此外，升高调节活化的正常T细胞表达分泌因子亦可增强i-PDLSC的迁移能力120而部分干细胞的增殖和迁移能力不受炎症微环境的影响，研究表明炎症牙龈组织来源的牙龈间充质干细胞(inflammatorygingiva-derivedmesenchym

5、alstemcellsli-GMSC)在较小微孔(孔径为0.4和3.0m)中的迁移能力，与健康牙龈组织来源的牙龈间充质干细胞(healthygingiva-derivedmesenchymalstemcells,h-GMSC)相似13,14o因为炎症微环境对不同干细胞的影响存在差异，其相关机制还有待进一步探究。成骨、成脂和成软骨分化潜能是干细胞的重要特性。研究表明，炎症牙源性组织中的干细胞大多保留了多向分化潜能15J6J70部分细胞如炎症根尖周组织来源的间充质干细胞(inflammatoryperiapicaltissue-derivedmesenchymalstemcellszi-PMSC)

6、和i-GMSC的成骨分化潜能在短期炎症刺激下得到增强。Dokie等18认为，i-PMSC的成骨分化潜能优于健康牙源性间充质干细胞，但根尖周炎症微环境促进i-PMSC矿化成骨能力的作用机制尚不明确。Zhou等19使用牙龈吓琳单胞菌脂多糖刺激h-GMSC,发现成骨相关基因的表达水平与脂多糖浓度呈正相关关系，其原因可能是胞内应激反应蛋白表达的上调20O而部分干细胞的成骨分化潜能受到抑制，如i-PDLSC,其机制可能为Wnt/B-联蛋白(-catenin)通路的激活致胞内B-Catenin水平升高，进而抑制非典型WntCa2+通路9z21z22o此外，不同程度的炎症刺激对牙髓干细胞(dentalpul

7、pstemcell,DPSC)成骨潜能的影响存在差异。低质量浓度(10ng/ml)肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactorzTNF)-a通过核因子-KB信号通路促进DPSC成骨分化，而高质量浓度(100ng/ml)TNF-。通过上调Ras相关C3肉毒素底物1的表达抑制DPSC成骨向分化23,24侵袭性牙周炎患牙中亦存在炎症DPSC(inflammatoryDPSCzi-DPSC),但其分化潜能不随牙周炎症程度的增加而降低，患牙根尖的完整性可能是影响i-DPSC分化潜能的重要因素25o炎症微环境对不同干细胞成骨分化潜能的影响存在差异，部分机制尚不明确，如何逆转炎症牙源性组织中干细胞受

8、损的成骨分化潜能，是牙周组织工程进一步的研究重点。表1中分别列出了各类细胞的表面标志物及干细胞特性,可以更好地区分和比较各类细胞的特性13,14,15,16,21,25z26z27z28o综上所述，与健康牙源性组织来源的干细胞相比，炎症牙源性组织中干细胞的干性基本得到保留，有望成为牙周骨组织再生的种子细胞来源，但炎症微环境对该类细胞群的影响及其机制还有待深入探讨。二、炎症牙源性组织中干细胞的调控与应用现状U-PDLSC:由于i-PDLSC的成骨向分化潜能受到抑制，学者们进行了大量研究以期改善其分化潜能。尼尔样I型蛋白和骨形态发生蛋白9联合应用可以调节细胞的成骨分化29,人类同源基因2的表达抑制

9、亦具有相同作用30o另有研究，表明通过上调胞内胰岛素样生长因子1的表达也可改善i-PDLSC的成骨分化潜能31o此外,Yin等32和Li等33分别提出自噬-溶酶体系统的金纳米颗粒和低强度脉冲超声波可逆转炎症微环境对i-PDLSC成骨分化潜能的抑制，提示i-PDLSC的成骨分化潜能可通过细胞因子和材料干预等加以改善和恢复。1.i等34发现牙周炎微环境可损伤h-PDLSC的成牙骨质分化潜能及线粒体功能，GACAT2作为成牙骨质分化的关键长链非编码RNA,其可借助自身过表达与丙酮酸激酶M1/2亚型结合，最终逆转炎症因子对i-PDLSC成牙骨质分化能力及线粒体功能的损害。提示GACAT2有望成为i-P

10、DLSC应用于牙周骨组织再生的重要调控靶点。止匕外,动物实验表明，i-PDLSC负载于生物材料可修复牙周组织缺损。Park等21将异体i-PDLSC结合羟基磷灰石/磷酸三钙粉末后移植到免疫缺陷小鼠的背侧区域，8周后通过组织学和偏光显微镜发现该区域有高度矿化的细胞性牙骨质形成，且牙骨质周围有致密的胶原纤维平行排列构成牙周膜。2.i-GMSC:体外研究表明，i-GMSC具有成骨分化潜能，其可在成骨诱导条件下形成茜素红染色阳性的矿化结节，runt相关转录因子2、骨涎蛋白和骨桥蛋白参与了该分化过程13z350Jauregui等36将i-GMSC在聚己内酯支架上培养并进行成骨诱导，发现该细胞群增殖稳定，

11、具有良好的成骨分化潜能，这一研究为i-GMSC结合支架材料后移植于动物模型奠定了实验基础。还有学者聚焦于通过药物对细胞进行预处理调控细胞特性。Fawzy日-Sayed等37研究发现,视黄醇可逆转长期炎症刺激对i-GMSC再生能力的抑制，这意味着视黄醇预处理可用于调节细胞的再生潜能以更好地应用于牙周骨组织再生。3.i-DPSC:通过药物对i-DPSC进行预处理,可以调节部分细胞特性使其更好地应用于组织工程技术。研究发现，40molL的青蒿素和10moI/L的二氢棚皮素均可通过上调碳酸酊酶9(carbonicanhydrase9,CA9)的表达,逆转i-DPSC受到抑制的成骨分化潜能，其中青蒿素在

12、上调CA9的同时还可以激活Wnt%catenin信号通路进一步促进i-DPSC的成骨分化38,39oLi等15将牙周-牙髓联合病变患者自体的i-DPSC置于B-磷酸三钙支架材料后植入患者根分叉附近的牙周骨缺损区,术后1、3、9个月通过临床评估和影像学检查发现术区有硬组织再生证明i-DPSC在人体内具有牙周骨组织再生潜能。综上所述，青蒿素和二氢榭皮素预处理可改善i-DPSC的成骨分化潜能，证明受炎症环境影响的i-DPSC成骨分化潜能是可逆的，基于上述药物处理的i-DPSC可以更好地应用于牙周骨组织再生技术。4.i-PMSC:i-PMSC可分化为成骨细胞，在成骨诱导条件下培养可形成茜素红染色阳性的

13、钙化结节，骨桥蛋白、碱性磷酸酶和牙本质基质蛋白1等参与此矿化过程270在体内研究中，将i-PMSC结合到羟基磷灰石/磷酸三钙支架材料后移植到小鼠体内，8周后进行组织学观察可发现载体材料表面有矿化组织沉积27o此外，临床研究提示，根尖周囊肿切除后骨膜区有新骨形成,表明i-PMSC可能参与了骨组织再生过程40O上述研究揭示了i-PMSC应用于牙周骨组织再生的潜能。三、炎症牙源性组织中干细胞的应用前景与展望近年来，通过组织工程技术实现牙周骨组织再生已成为牙周组织工程的研究热点，但组织工程技术的研究及其应用掣肘于健康牙源性组织中干细胞的数量不足。炎症牙源性组织中的干细胞来源丰富、具有较强的增殖能力、自

14、我更新能力及多向分化潜能，在组织再生和疾病治疗等方面有重要意义,已成为牙周组织工程潜在的种子细胞来源。近年来，基于i-PDLSC的组织工程研究成为领域热点，且已有研究表明i-PDLSC可在动物体内形成完整的牙周组织21,但该细胞来源有限,且干性维持困难，这将是其临床转化的一大阻碍。i-GMSC取材容易，具有形成牙周软硬组织的潜能，短期可控的炎症微环境可能促进其成骨向分化潜能，在牙周骨再生方面具有独特优势，但尚未经动物体内实验的进一步验证。i-DPSC具有较强的增殖能力和多向分化潜能，且临床试验已证明其牙周骨组织再生能力，但目前有学者认为i-DPSC更倾向于成牙骨质细胞及成牙本质细胞向分化，因此

15、尚需更多的动物实验及临床研究验证i-DPSC在牙周损伤区的骨组织再生潜能。i-PMSC提取自根尖周炎症病变组织，取材方便，且具有强大的增殖潜能和成骨向分化潜能，但目前关于该细胞特性的体内外研究与其他细胞相比仍匮乏，因此，i-PMSC的细胞特性尤其是成骨性能还有待进一步探索。综上所述，目前关于炎症牙源性组织中干细胞的研究中，大多实验结果来自体外实验，体内研究的结果尚不明确，且关于炎症牙源性组织中干细胞生物安全性的研究较少，距离炎症牙源性组织中干细胞应用于牙周组织再生的临床转化仍有较长距离。此外，如何通过恰当的指标和方法快速筛选可用的种子细胞亦是需要解决的难题。因此，今后还需要更深入的动物体内实验评估和临床转化等方面的研究，以使炎症牙源性组织中的干细胞得到更好的应用与推广。