最新：衰老性炎症与脑小血管病研究进展.docx

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1、最新：衰老性炎症与脑小血管病研究进展衰老相关性脑小血管病是导致老年人卒中、痴呆和死亡的主要原因。然而，其发病机制到目前仍不完全清楚。陆正齐教授团队的研究对于衰老相关性脑小血管病的病理生理机制有了新的发现，一起来学习吧本文作者：陆正齐蔡蔚胡梦颜李铁梅随着世界范围内预期寿命的延长，增龄相关性脑小血管病（ArCSVD）患病率不断增高。约有25%的卒中和45%的老年性痴呆被证实是由ArCSVD引起的，给国家带来了巨大的社会和经济负担。ArCSVD包括动脉硬化性脑小血管病（aCSVD）和淀粉样脑小血管病（CAA）,是CSVD谱系两个最常见的亚型。遗传和环境的交互作用、衰老以及漫长的衰老性炎症使得它们的病

2、理生理过程非常复杂，限制了有效治疗对策的提出。aCSVD研究进展近年来，炎症老化（inflammageing）在aCSVD病理生理学中的作用引起了广泛关注。肠道菌群和宿主免疫系统之间的持续相互作用与局部和全身免疫反应的诱导、抑制及功能调节密切相关。越来越多的证据证明，肠道菌群的改变是炎症老化的潜在机制之一。肠道菌群可能通过影响炎症老化的速度在aCSVD的病理生理过程中发挥作用。2021年，我们在5c677ce37ces杂志上，在线发表了题为GutmicrobiotafromarterioscleroticCSVDpatientsinduceshigherIL-17Aproductioninne

3、utrophilsviaactivatingRe）RYt的研究论著z对aCSVD的严重程度、炎症老化和肠道菌群进行了相关性分析，提出了一种新的aCSVD病理生理机制，即aCSVD相关的肠道菌群变化可通过激活RoRyt信号诱导中性粒细胞表达IL17A,加快炎症老化的速度，从而对aCSVD的疾病发展及转归产生影响。本研究收集研究对象的粪便样本（HC组N=62,aCSVD组N=55）,并进行rl6S测序以描述肠道菌群的病原学；采用颅脑MRl扫描和蒙特利尔认知功能评定（MoCA）评估患者aCSVD的严重程度（N=55）；用实时定量聚合酶链反应（RT-PCR舱测上述炎症标志物mRNA在循环白细胞（HC组

4、N=31,aCSVD组N=38）中的表达，判断炎症老化状态。通过以上方式，对aCSVD的严重程度、炎症老化及肠道菌群改变进行相关分析。研究设计方案见图Io图1肠道微生物-免疫-脑轴及其在aCSVD病理生理学中作用的研究设计方案主要研究发现：1.相对于健康人群，aCSVD患者中有益菌属(如g.Coprococcus)度降低，而有害菌属(如g,Escherichiaxg-Klebsiellasg_Streptococus)丰度增加。2.aCSVD患者肠道菌群的改变与神经影像指标和MoCA相关，当将LDA评分2的肠道菌群属的相对丰度计入不良影像学预测模型中时，AUC值由71.336.98%增力至U8

5、8.004.53%o3.aCSVD患者肠道菌君羊的改变与炎症老化的加速相关，在所有炎症标志物中,IL-17AmRNA表达水平变化最为显著。4.IL-17A产生增加最主要的贡献者是中性粒细胞,KSVD患者肠道菌群失调可通过激活R。RYt信号诱导中性粒细胞3 2 10 ()zdomL,HC aCSVDaCSVD1 3(LS)2 aCSVD3 aCSVDRORM aCSVDRORfr2 aCSVDRORfv3PBS2CCrTo MmPlC Cxca CX23 CXCrS Ona 57f MmP工 GcSf cam7 Ona Cxczl Ccr7 Tnfa IfnY =IB S 528 =984 Cs

6、flVgmI =17r Oxox Ccr2 MmP9 MmP8 CXCr2 CCrI Ne MPo SdfI图2aCSVD患者肠道细菌提取物可激活中性粒细胞中RoRyt信号上述工作支持了aCSVD是一种全身性疾病而非局灶性疾病，将肠道菌群改变、炎症老化及其与aCSVD的关系联系起来,揭示了aCSVD病理生理新机制一一肠道菌群变化激活RoRyt信号诱导中性粒细胞表达ILT7A。CAA研究进展CAA是一种以淀粉样蛋白（A）沉积于大脑皮质、小脑皮质及软脑膜为主要病理特征的颅内小动脉、微动脉和毛细血管的血管病变，临床上表现为脑凸面蛛网膜下腔出血、脑叶出血，短暂性局灶性神经发作及认知功能下降。巨噬细胞谱

7、系细胞（外周血的巨噬细胞、血管周围间隙的巨噬细胞及驻留在脑组织中的小胶质细胞）作为大脑中清除AB最主要的细胞，在降低AB的同时也会产生不利于疾病修复的因子。迁移小体是一种新近发现的可促进巨噬细胞物质交换的胞外囊泡，但其与CAA的病理生理的关系目前尚不清楚。我们通过对CAA患者、aCSVD患者以及正常对照组的血浆进行微粒子流式分析发现CAA受试者外周血中迁移小体产生增多，且主要增加的迁移小体来源于单核细胞。我们团队在研究中使用Tg-SwDI/B小鼠及5xFAD小鼠作为CAA动物模型，以野生型C57/BI6背景小鼠作为对照，发现CAA动物模型的脑血管中有迁移小体的沉积，且这些迁移小体来源于巨噬细胞

8、谱系细胞（包括血管旁巨噬细胞、小胶质细胞及外周单核细胞来源的巨噬细胞）。团队进一步筛选了CAA中诱导迁移小体产生的主要因素，发现A40是单核巨噬细胞迁移小体形成的重要诱导剂。在研究A40诱导的迁移小体在CAA中的生理病理过程中，团队发现其在体内体外都可破坏血脑屏障（BBB）。进一步对A40诱导的迁移小体进行蛋白质组学分析发现其可通过CD5L激活补体系统进而破坏BBBo对CAA小鼠进行抗补体治疗（PMX-53）可通过有效逆转BBB的破坏及髓鞘丢失从而发挥保护作用。综上所述，本研究报告了A40可以诱导巨噬细胞产生具有血管黏附性且富含CD5L的迁移小体，其大量黏附于血管上导致血管壁局部CD5L浓度增

9、高，并进一步削弱了机体对补体激活的抵抗能力，最终导致补体介导的细胞毒效应，引起BBB损伤。在CAA患者临床研究和相关动物模型中，巨噬细胞来源的迁移小体与膜攻击复合物（MAC）水平和CAA疾病的严重程度具有密切相关性，因而上述两项指标可能具有协助CAA诊断的研究价值。另一方面，抗补体治疗可有效减轻迁移小体介导的BBB损伤。因此，巨噬细胞来源的迁移小体及其介导的补体激活途径可能是CAA的潜在生物标志物和治疗靶点探究的重要方向。A诱导巨噬细胞产生的迁移小体在CAA中作用机制见图3oMigrasomeA40tanglesOccludiiECinjuryandTJdisrupture图3A诱导巨噬细胞产生的迁移小体在CAA中作用机制示意图