2RAASCCB.ppt

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1、 心血管药理学心血管药理学cardiovascular pharmacologyRAAS药理和药理和钙通道阻滞药钙通道阻滞药2利尿药利尿药3抗心力衰竭药抗心力衰竭药4调血脂药与抗调血脂药与抗AS药药5抗高血压药抗高血压药61抗心绞痛药抗心绞痛药作用于作用于RAAS的药物的药物掌握掌握ACEI的药理作用、临床应用及不良反应的药理作用、临床应用及不良反应 熟悉熟悉肾素肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统常用常用ACEI和和ARB的特点的特点 了解了解ACEI的化学结构与分类的化学结构与分类教学内容教学内容学习要求学习要求1.肾素肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统2.血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转

2、化酶抑制药3.血管紧张素血管紧张素受体阻断药受体阻断药 肾素肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统（renin-angiotensin system,RAS）由由肾素、血管紧张素及相关酶和肾素、血管紧张素及相关酶和受体受体构成的重要构成的重要体液系统体液系统，在心血管，在心血管系统的正常生理功能与系统的正常生理功能与高血压、心肌高血压、心肌肥大、充血性心力衰竭肥大、充血性心力衰竭等病理过程中等病理过程中发挥重要作用。发挥重要作用。肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统原原肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统血管紧张肽原酶血管紧张肽原酶肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛

3、固酮系统醛固酮系统肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统angiotensinogenANG IANG IIANG AT1 receptorBPANG AT2 receptorACEreninrenin antagonistsACE inhibitorsAT1 receptor antagonists肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统angiotensin converting enzyme inhibitors ACEI Angiotensin converting enzyme inhibitors are the most successful examp

4、le of drugs in cardiovascular field in recent years and are widely used in patients with hypertension,congestive heart failure,and myocardial infarction.The representative drug in this class is captopril.1981卡托普利卡托普利血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药 ACEI ACE的活性部位有三个结合点，其中的活性部位有三个结合点，其中一个含一个含Zn2+的是的是ACEI有效基团的必须

5、结有效基团的必须结合部位。一旦结合，合部位。一旦结合，ACE的活性消失。的活性消失。ACEI与按与与按与Zn2+结合的基团分为三类，结合的基团分为三类，一般来说含羧基的一般来说含羧基的ACEI比其他两类与比其他两类与Zn2+结合牢固，故作用也较强、较久。结合牢固，故作用也较强、较久。含有巯基含有巯基(-SH)含有羧基含有羧基（-COOH）含有磷酸基含有磷酸基（POO-）卡托普利卡托普利依那普利依那普利福辛普利福辛普利雷米普利雷米普利贝那普利贝那普利ACEI的化学结构和分类的化学结构和分类ACEIACEIACEIACEIACEI的药理作用的药理作用ACEIACEI的临床应用的临床应用1.治疗高血

6、压治疗高血压ACEI+DA为最佳联用方案之一。为最佳联用方案之一。肾性高血压因其肾素水平高，肾性高血压因其肾素水平高，ACEI特别特别有效。有效。对伴有心衰或糖尿病高血压病人对伴有心衰或糖尿病高血压病人ACEI为为首选药。首选药。ACEI2.治疗充血性心力衰竭治疗充血性心力衰竭ACEI 心室重构是导致心力衰竭发心室重构是导致心力衰竭发生发展的基本机制，阻断生发展的基本机制，阻断RAAS成为慢性心衰治疗中的重要内容。成为慢性心衰治疗中的重要内容。3.治疗糖尿病性肾病治疗糖尿病性肾病ACEI 其肾脏保护其肾脏保护作用与降压作用作用与降压作用无关，而是它无关，而是它舒舒张肾出球小动脉张肾出球小动脉的

7、结果，也有缓的结果，也有缓激肽的参与。激肽的参与。ACEI的的不良反应不良反应咳嗽：刺激性干咳咳嗽：刺激性干咳高血钾高血钾ACEI常用的常用的ACEIcaptopril，开博通，开博通第一个口服有效的第一个口服有效的ACEI。含有含有-SH基团，有自由基清基团，有自由基清除作用。除作用。治疗糖尿病性肾病治疗糖尿病性肾病。卡托普利卡托普利ACEIramipril，瑞泰，含，瑞泰，含-COOH。近年大量的临床试验近年大量的临床试验针对心肌梗塞可有效针对心肌梗塞可有效降低死亡率降低死亡率(30%)。目前用于临床综合效目前用于临床综合效果最好的果最好的ACEI。雷米普利雷米普利ACEIbenazepr

8、il，洛汀新，洛汀新贝那普利贝那普利 前药前药，经水解酶，经水解酶快速完全转换成有药理快速完全转换成有药理活性的代谢物贝那普利活性的代谢物贝那普利酸。酸。主要经过代谢消除，主要经过代谢消除，也经肾和胆汁消除。也经肾和胆汁消除。ACEI血管紧张素血管紧张素受体阻断药受体阻断药 ARBangiotensin II AT1 receptor blocker对对AT1受体高选择，受体高选择，亲和力强，作用持久亲和力强，作用持久拮抗拮抗AT1受体产生受体产生类似类似ACEI的作用的作用干咳及干咳及血管神经性水肿血管神经性水肿无胰岛素增敏作用无胰岛素增敏作用缺乏缓激肽缺乏缓激肽-NO途径途径的抗心肌缺血作

9、用的抗心肌缺血作用可上调可上调AT2受体受体ARBARBARBACEIARBAT1 receptorindirect inhibition direct inhibition AT2 receptorindirect inhibitionindirect agonist Renin levelANG levelACEdirect inhibitionno effectBradykinin leveldry cough ACEI与与ARB主要特点比较主要特点比较氯沙坦（氯沙坦（losartan，1994）缬沙坦（缬沙坦（valsartan，1996）坎地沙坦坎地沙坦(candesartan，19

10、97)ARB常用常用AT1受体阻断药受体阻断药替米沙坦（替米沙坦（telmisartan，1999）选择性与选择性与AT1受体结合，对受体结合，对AT2和其和其它它AT受体几乎无亲和力。受体几乎无亲和力。人体给予人体给予80 mg替米沙坦几乎完全替米沙坦几乎完全抑制血管紧张素抑制血管紧张素引起的血压升高。引起的血压升高。3小时内降压效应逐渐明显，效应小时内降压效应逐渐明显，效应持续持续24小时，在小时，在48小时仍可测到，小时仍可测到，服用一个月达到稳定的血浓度，突服用一个月达到稳定的血浓度，突然停药不会出现血压反跳。然停药不会出现血压反跳。ARBsummary复习与思考复习与思考1.简述简述

11、ACEI的药理作用、临床的药理作用、临床应用和主要不良反应应用和主要不良反应 renin-angiotensin-aldosterone system,RAASangiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI-pril-sartan2.比较比较AT1受体拮抗剂与受体拮抗剂与ACEI的特点的特点钙通道阻滞药钙通道阻滞药离子通道的基本概念离子通道的基本概念离子通道的特性离子通道的特性离子通道的分类离子通道的分类离子通道的生理功能离子通道的生理功能作用于离子通道的药物作用于离子通道的药物教学内容教学内容钙通道阻滞药钙通道阻滞药v掌握掌握 钙拮抗药的药理作用及

12、临床应用钙拮抗药的药理作用及临床应用v熟悉熟悉 离子通道的概念、特性离子通道的概念、特性 钙拮抗药的分类和作用机制钙拮抗药的分类和作用机制v了解了解 离子通道的生理功能及分类离子通道的生理功能及分类 作用于离子通道的药物作用于离子通道的药物 学习要求学习要求离子通道的基本概念离子通道的基本概念离子通道（离子通道（ion channels）细胞膜中的细胞膜中的跨膜蛋白跨膜蛋白在脂在脂质双分子层膜上构成具有高度质双分子层膜上构成具有高度选择性的亲水性孔道，是各种选择性的亲水性孔道，是各种无机离子跨膜无机离子跨膜被动运输被动运输的通路的通路(C H3)3N+C H2C H2OPO-OOC H2C H

13、 C H2OOCCOOR1R2离子通道的特性离子通道的特性 离子选择性（离子选择性（ionic selectivity）由通道的结构所决定，主要允许具由通道的结构所决定，主要允许具有特定大小和电荷的离子通过。有特定大小和电荷的离子通过。门控特性（门控特性（gating）离子通道一般都具有相应的闸门，离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门的开启和关闭过程称为门控。通道闸门的开启和关闭过程称为门控。激活门激活门激活门激活门激活门激活门失活门失活门失活门失活门失活门失活门Na+Ca2+K+静息态静息态失活态失活态激活态激活态复活复活除极化除极化复极化复极化离子通道的特性离子通道的特性 激活激活离子通

14、道的分类离子通道的分类电压门控离子通道电压门控离子通道（voltage gated channels）配体门控离子通道配体门控离子通道（ligand gated channels）钠通道、钙通道、钠通道、钙通道、钾通道、氯通道钾通道、氯通道 离子通道的生理功能离子通道的生理功能决定细胞的兴奋性和传导性决定细胞的兴奋性和传导性介导兴奋介导兴奋-收缩耦联和兴奋收缩耦联和兴奋-分泌耦联分泌耦联调节平滑肌的舒缩活动调节平滑肌的舒缩活动参与细胞跨膜信号转导过程参与细胞跨膜信号转导过程维持细胞正常形态和功能完整性维持细胞正常形态和功能完整性离子通道的活动是离子通道的活动是细胞生物电活动细胞生物电活动的基础

15、的基础calcium channel blockers,CCB指能指能选择性地阻滞选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上电压经细胞膜上电压依赖性钙通道进入胞内依赖性钙通道进入胞内，减少胞内，减少胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物。浓度，从而影响细胞功能的药物。钙拮抗药（钙拮抗药（calcium antagonists）钙通道阻滞药钙通道阻滞药作用于离子通道的药物作用于离子通道的药物钙通道的类型钙通道的类型受体调控的钙通道受体调控的钙通道(receptor operated calcium channel，ROC)电压依赖的钙通道（电压依赖的钙通道（voltage dependent calciu

16、m channel，VDC）VDC：L,N,T,P,Q,R心血管系统主要是心血管系统主要是L 和和T 型型L型为最重要，是参与心肌、平滑肌、窦房结、型为最重要，是参与心肌、平滑肌、窦房结、房室结等功能的主要通道房室结等功能的主要通道临床常用的钙拮抗药主要是作用于临床常用的钙拮抗药主要是作用于L型的型的VDC非选择性非选择性IV 类类 氟桂利嗪类氟桂利嗪类 氟桂利嗪氟桂利嗪(flunarizine)V 类类 普尼拉明类普尼拉明类普尼拉明普尼拉明(prenylamine)VI 类类 其他类其他类 哌克昔林哌克昔林(perhexiline)选择性选择性I 类类 苯烷胺类苯烷胺类维拉帕米维拉帕米(verapamil)II类类 二氢吡啶类二氢吡啶类硝苯地平硝苯地平(nifedipine)III类类 地尔硫类地尔硫类地尔硫地尔硫 (diltiazem)calcium antagonists钙通道阻滞药的分类钙通道阻滞药的分类WHO钙通道阻滞药的作用特点钙通道阻滞药的作用特点1维拉帕米作用于维拉帕米作用于开放态。开放态。地尔硫作用于地尔硫作用于失活态。失活态。硝苯地平作用于硝苯地平作用于静息态。静息