病生第十二讲肝功能不全ppt课件.ppt

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1、 (Hepatic insufficiency)肝细胞损伤肝细胞损伤代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能黄疸、出血、继发性感染、黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、肝性脑病肾功能障碍、肝性脑病 分为分为 4期：期：同时出现肝和中枢神经症状者，并非都是同时出现肝和中枢神经症状者，并非都是HE；第一期：轻微的性格及行为异常第一期：轻微的性格及行为异常 记忆力下降，学习、定向障碍记忆力下降，学习、定向障碍(前驱期前驱期)分期与临床表现分期与临床表现第二期：嗜睡期，精神错乱、肌张力增高、扑翼样震颤第二期：嗜睡期，精神错乱、肌张力增高、扑翼样震颤 (昏迷前期昏迷前期)第三期：

2、昏睡期，精神错乱、易怒、暴躁第三期：昏睡期，精神错乱、易怒、暴躁(昏睡期昏睡期)第四期：神志丧失、不能唤醒第四期：神志丧失、不能唤醒(昏迷期昏迷期)？病理学检查显示：肝性脑病患者脑组织病理学检查显示：肝性脑病患者脑组织并无并无明显特异的明显特异的形态学形态学改变改变患者神经精神异常是由脑组织患者神经精神异常是由脑组织代谢和功能代谢和功能障碍所致障碍所致数种假说试图揭示其奥秘数种假说试图揭示其奥秘探索探索HE发病机制发病机制 NH3 NH4+pHpH入血入血排出排出上消化道出血上消化道出血高蛋白饮食高蛋白饮食血氨升高血氨升高肠道细菌产肠道细菌产氨增加氨增加肝硬化肝硬化门静脉淤血门静脉淤血肾脏产氨

3、肾脏产氨肌肉腺苷酸分肌肉腺苷酸分解代谢增强解代谢增强（一）（一）NH3 NH4+pHpH入血入血排出排出1.鸟氨酸循环障碍鸟氨酸循环障碍琥珀酰精氨酸精氨酸鸟氨酸瓜氨酸酶酶氨氨+CO2氨甲酰磷酸盐尿素尿素肝严重受损，底物肝严重受损，底物 ,ATP ,酶活性酶活性2.门门-体分流体分流 氨氨绕过肝脏绕过肝脏（二）血氨清除减少（二）血氨清除减少 proteinNH3NH3ureaproteinNH3NH3ureaBlood NH3proteinNH3NH3urea血血 NH3 proteinNH3NH3ureaBlood NH3NH3NADHNADNH3NH3 -酮戊二酮戊二酸酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺

4、谷氨酰胺ATP（2）NADH消耗过多，呼吸链递氢受阻；消耗过多，呼吸链递氢受阻；ATP产生产生（3）ATP消耗过多。消耗过多。（1）进入三羧酸循环的）进入三羧酸循环的-酮戊二酸酮戊二酸 ，ATP产生产生草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸柠檬酸柠檬酸-酮戊二酸酮戊二酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺NH3ATPNADHNADNH3丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶A乙酰胆碱乙酰胆碱胆碱胆碱NH3-氨基丁酸氨基丁酸NH3:谷氨酸、乙酰胆碱谷氨酸、乙酰胆碱谷氨酰胺、谷氨酰胺、氨基丁酸氨基丁酸细胞细胞Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3干扰干扰Na+-K+-ATPase活性活性K+、Na+分布异常分布异常

5、 神经冲动的形成、传导障碍神经冲动的形成、传导障碍NH3肝功能严重障碍肝功能严重障碍假性神经递质假性神经递质在在网状结网状结构构神经突触部位堆积神经突触部位堆积中枢神经系统功能障碍中枢神经系统功能障碍昏迷昏迷神经冲动传递障碍神经冲动传递障碍维持意识维持意识的基础的基础 与正常与正常(真性真性)神经递质神经递质结构相似结构相似，可被神经元摄取、贮存、释放（与可被神经元摄取、贮存、释放（与正常神经递质竞争），但其正常神经递质竞争），但其功能功能却却远比正常神经递质远比正常神经递质弱弱的一类物质的一类物质(递递质质)。HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOC

6、HCH2NH2Normal metabolism酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸酪氨酸 苯丙氨酸苯丙氨酸酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺MAOTyraminephenylethylamine 酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺Tyrasine tyraminephenylalanine phenylethylamine 酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺Tyrosine tyraminephenylalamine phenylethylamine 酪氨酸酪氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺Octopaminephenylethanolamine

7、 羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺苯乙醇胺苯乙醇胺-羟化酶羟化酶FNT取代取代NNT的部位的部位网状结构上行激动系统网状结构上行激动系统神志异常，昏迷神志异常，昏迷纹状体纹状体扑翼样震颤扑翼样震颤n 纠正纠正BCAA/AAA，患者中枢神经功能得到，患者中枢神经功能得到 改善改善Plasma amino acid imbalance hypothesis 血浆氨基酸分类血浆氨基酸分类 支链氨基酸（支链氨基酸（branch chain amino acid,BCAA):亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等 芳香氨基酸（芳香氨基酸（aromatic amino acid,AAA):酪氨酸、苯丙氨

8、酸、色氨酸酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸 AAA:酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸 BCAA:亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸 由由同一载体同一载体转运而通过血脑屏障转运而通过血脑屏障 假性神经递质假性神经递质 血浆氨基酸失衡学说是假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说是假性神经递质学说的的补充补充和和发展发展。苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺脱羧脱羧-羟羟 化化酪胺酪胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺脱羧脱羧-羟化羟化血脑屏障血脑屏障5-5-羟色氨酸羟色氨酸5-5-羟色胺羟色胺羟化羟化脱羧脱羧多巴多巴多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素苯丙苯丙aaaa酪酪aaaa色色aaaa 5-5-

9、羟色胺羟色胺是中枢神经系统中的一个是中枢神经系统中的一个抑制性抑制性递质递质，是去甲肾上腺素的拮抗物。脑内，是去甲肾上腺素的拮抗物。脑内5-5-羟羟色胺增高可色胺增高可引起睡眠引起睡眠，故认为它可能是引起，故认为它可能是引起肝性昏迷的一个重要原因。肝性昏迷的一个重要原因。假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说的挑战：学说的挑战：1.大鼠脑多巴胺和大鼠脑多巴胺和去甲肾上腺素减少，动物仍去甲肾上腺素减少，动物仍清醒；脑内清醒；脑内+羟苯乙醇胺，不昏迷；羟苯乙醇胺，不昏迷；2.肝病（无脑病）患者肝病（无脑病）患者BCAA/AAA也降低；也降低；3.部分部分肝性脑病肝性脑

10、病患者患者+BCAA，纠正失衡，纠正失衡，脑脑病未见改善。病未见改善。肝性脑病家兔神经元突触后膜上肝性脑病家兔神经元突触后膜上GABA受体密度受体密度增加增加n急性肝衰患者血清急性肝衰患者血清GABA水平水平比正常人高比正常人高10倍倍（GABA hypothesis）肝衰时，脑内肝衰时，脑内GABA，与突触后神经元，与突触后神经元GABA受体结合受体结合氯离子通道开放氯离子进入氯离子通道开放氯离子进入神经细胞的静息电位处于神经细胞的静息电位处于超极化超极化状态状态突触后抑制肝性脑病突触后抑制肝性脑病Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡囊泡GABAGABA作用示意图作用示意图1.1.硫醇、酚及短链脂

11、肪酸对脑神经细胞的毒性硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性 硫醇硫醇-抑制尿素合成抑制尿素合成 短链脂肪酸短链脂肪酸-抑制脑能量代谢、氨的分解抑制脑能量代谢、氨的分解 酪氨酸酪氨酸/酪胺酪胺-酚酚 抑制抑制NaNa+-K-K+ATPATP酶酶 2.2.毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用 色氨酸色氨酸-甲基吲哚、吲哚甲基吲哚、吲哚 抑制脑细胞呼吸抑制脑细胞呼吸其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用当前观点（综合学说）当前观点（综合学说）肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确 基本倾向于上述四个致病机制

12、基本倾向于上述四个致病机制 各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，特别是特别是高血氨高血氨的致病性非常重要的致病性非常重要+谷氨酸谷氨酸肝性脑病的诱发因素肝性脑病的诱发因素 上上消化道出血消化道出血 高蛋白饮食高蛋白饮食 止痛、镇静、麻醉剂使用不合理止痛、镇静、麻醉剂使用不合理 输血、感染输血、感染 便秘、外科手术便秘、外科手术 氮质血症、酗酒氮质血症、酗酒 炎症、施行门腔分流术炎症、施行门腔分流术上消化道出血是上消化道出血是HE最重要的诱发因素，为什么？最重要的诱发因素，为什么？TNF-TNF-：血脑屏障内皮细胞骨架重组：血脑屏障内皮细胞骨架重组

13、IL-6IL-6、高碳酸血症、脂肪酸、饮酒高碳酸血症、脂肪酸、饮酒v镇静药、麻醉药、止痛药镇静药、麻醉药、止痛药v严重肝病患者，体内各种神经毒质增多严重肝病患者，体内各种神经毒质增多v感染、缺氧、电解质紊乱也致脑敏感性增高感染、缺氧、电解质紊乱也致脑敏感性增高v 严格限制蛋白质摄入量严格限制蛋白质摄入量 v 防止食道下端静脉破裂出血防止食道下端静脉破裂出血v 慎用镇静剂和麻醉剂慎用镇静剂和麻醉剂v 防止便秘防止便秘防治防治:(一一)去除诱因去除诱因 (Eliminating of precipitating factors)(二二)降低血氨降低血氨(Decreasing plasma ammonia)口服乳果糖控制肠道产氨口服乳果糖控制肠道产氨 乳果糖乳酸和醋酸乳酸和醋酸肠道肠道pH氨的吸收氨的吸收肠道肠道血液血液pHNH3NH3H+NH4+经肠道排出经肠道排出(三三)促进正常神经递质功能恢复促进正常神经递质功能恢复 左旋多巴左旋多巴中枢神中枢神经系统经系统血脑屏障血脑屏障正常神经递质正常神经递质(四四)氨基酸治疗氨基酸治疗(Treatment with amino acid)矫正血浆氨基酸失衡矫正血浆氨基酸失衡