药物分析第05章巴比妥类药物的分析.ppt

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1、12 巴比妥类药物临床用于癫痫大发作和巴比妥类药物临床用于癫痫大发作和癫痫持续状态的治疗。癫痫持续状态的治疗。由于这类药物应用广泛，容易因不合由于这类药物应用广泛，容易因不合理使用而引起中毒，因此，需要对本类药理使用而引起中毒，因此，需要对本类药物的原料、制剂进行分析，有时也需要对物的原料、制剂进行分析，有时也需要对生物样品中微量巴比妥类药物进行分析。生物样品中微量巴比妥类药物进行分析。3本章主要内容：本章主要内容：一、化学结构与性质一、化学结构与性质 （化学性质与分析方法间的关系）（化学性质与分析方法间的关系）二、鉴别试验二、鉴别试验 三、特殊杂质检查三、特殊杂质检查 四、含量测定四、含量测

2、定 4目的要求：目的要求：1 1掌握巴比妥类药物的化学掌握巴比妥类药物的化学结构与分析结构与分析方方法间的关系；掌握巴比妥、苯巴比妥、司可巴法间的关系；掌握巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥及硫代巴比妥类药物的比妥及硫代巴比妥类药物的鉴别鉴别，巴比妥类药，巴比妥类药物的物的银量法与溴量法测定的原理银量法与溴量法测定的原理与方法。与方法。2 2熟悉巴比妥类药物的紫外分光光度法。熟悉巴比妥类药物的紫外分光光度法。3 3了解苯巴比妥的特殊杂质及其检查。了解苯巴比妥的特殊杂质及其检查。5（一）结构分析（一）结构分析(Analysis of structure)5,55,5取代的巴比妥类药物取代的巴比妥类药物

3、1,5,51,5,5取代的巴比妥类药物取代的巴比妥类药物5,55,5取代的取代的硫代硫代巴比妥类药物巴比妥类药物6巴比妥类药物的基本结构通式巴比妥类药物的基本结构通式 CCCONONC OR1R2R3543216HH1.环状巴比妥酸巴比妥酸母核部分环状丙二酰脲、1,3-二酰亚胺基团共同部分共同部分决定巴比妥类药物的特性 2.取代基部分区别各种巴比妥类药物 75,5-取代的巴比妥类药物CCCONONC OH5C2H5C2HH巴比妥5Barbital8CCCONONC OH5C2HH苯巴比妥Phenylbarbital9CCCONONC ONaCH2CHCH2CHCH3C3H7H司可巴比妥钠Sec

4、obarbital10CCCONONC ONaC2H5CHCH2CH2CH3CH3H异戊巴比妥钠11CCNCNHOOOH3CCH31,5,5-取代的巴比妥类药物 己琐巴比妥己琐巴比妥5112硫代巴比妥类药物硫喷妥钠HCCCONONCSNaC2H5CH3CH2CH2CHCH313（二）主要性质1.物理性质 （1 1）白色结晶或结晶性粉未，具有固定的白色结晶或结晶性粉未，具有固定的熔点。熔点。（2 2）游离巴比妥类药物游离巴比妥类药物微溶或极微溶微溶或极微溶于水，于水，易溶于乙醇及有机溶剂；其易溶于乙醇及有机溶剂；其钠盐则易溶于水钠盐则易溶于水，而不溶于有机溶剂。而不溶于有机溶剂。142.化学性质

5、 巴比妥类药物分子结构中都有巴比妥类药物分子结构中都有1,3-1,3-二酰亚二酰亚胺基团，能发生酮式和烯醇式的互变异构胺基团，能发生酮式和烯醇式的互变异构，在水，在水溶液中可以发生二级电离。因此，本类药物的水溶液中可以发生二级电离。因此，本类药物的水溶液显弱酸性（溶液显弱酸性（p pK Ka a为为7.3-8.47.3-8.4），可与强碱形成），可与强碱形成水溶性的盐类。水溶性的盐类。（1）弱酸性15CCCONONC OHR1R2HCCCONONC OR1R2HHCCCONONC OR1R2HCCCONONC OR1R2+H+H+pK1=8+H+H+pK2=1216与强碱的成盐反应：与强碱的成

6、盐反应：CO NHCNCOOHR1R2+NaOHCO NHCNCOONaR1R2+H2O17（2）水解反应 巴比妥类药物+NaOHNH3+2Na2CO3COONaR1R2+2NH3 CONHCNCOOHR1R2+5NaOH18（3）与重金属离子反应二银盐白色可溶性一银盐取代的巴比妥类药物，3323AgNO CONa AgNO55a.与银盐的反应 19CONCNCOCR1R2ONaAg+NaHCO3NaNO3+CONHCNCOCR1R2ONa+AgNO3+Na2CO320NaNO3+CONCNCOCR1R2OAgAgAgNO3+CONCNCOCR1R2ONaAg21可溶性一银盐取代的巴比妥类药物

7、，323CONa AgNO55122b.与铜盐的反应 巴比妥类药物+紫色或紫色 铜吡啶试液吡啶硫喷妥钠+绿色铜吡啶试液吡啶23CR1R2COCONHNHCO水吡啶CR1R2COCONNHC OHCR1R2COCONNHCO-+H+部分离子化24N+CuSO42NNCu2+SO42-CR1R2COCONNHC O-2+NNCu2+CR1R2COCONNHCOCR1R2COCONNHCOCuNN有色配位化合物有色配位化合物25c.与钴盐的反应与钴盐的反应紫堇色钴盐巴比妥类药物碱性 无水无水;所用试剂均应不含水分。所用试剂均应不含水分。反应条件：反应条件：碱性：异丙胺碱性：异丙胺26CO NHCON

8、HCOR1R22+Co2+4(CH3)2CHNH2+CoR2R1CONHCONCOR2R1NCONHCOCONHCH(CH3)2NHCH(CH3)2(CH3)2CHN+H3227d.与汞盐的反应与汞盐的反应巴比妥类药物巴比妥类药物+汞盐汞盐白色白色 （可溶于氨试液）（可溶于氨试液）28(4)与香草醛（与香草醛（vanillin）的反应）的反应 棕红色香草醛巴比妥类药物浓硫酸29(5)紫外吸收光谱特征A.H2SO4溶液溶液(0.05mol/L)B.pH9.9缓冲溶缓冲溶液液C.NaOH溶液溶液(0.1mol/L)(pH 13)巴比妥类药物的紫外吸收光谱巴比妥类药物的紫外吸收光谱Anm30 5,5

9、-取代的巴比妥类药物取代的巴比妥类药物 在在pH=2的酸性溶液中，因不电离，几乎无明显的紫的酸性溶液中，因不电离，几乎无明显的紫外吸收。外吸收。在在pH=10的碱性溶液中，发生一级电离，于的碱性溶液中，发生一级电离，于240 nm处处有最大吸收。有最大吸收。在在pH=13的强碱性溶液中，发生二级电离，最大吸收的强碱性溶液中，发生二级电离，最大吸收红移至红移至255 nm处。处。巴比妥类药物的紫外吸收光谱特征和其电离的程度有关。31硫喷妥的紫外吸收光谱硫喷妥的紫外吸收光谱HCl 溶液溶液 (0.1mol/L)NaOH 溶液溶液 (0.1mol/L)硫代巴比妥类药物在酸性或碱性溶液中，均有较硫代巴

10、比妥类药物在酸性或碱性溶液中，均有较明显的紫外吸收。明显的紫外吸收。硫喷妥的紫外吸收光谱硫喷妥的紫外吸收光谱HCl 溶液溶液 (0.1mol/L)NaOH 溶液溶液 (0.1mol/L)32TLC：生物样品分析生物样品分析 一般采用对照品（或标准品）比较法，要一般采用对照品（或标准品）比较法，要求供试品斑点的求供试品斑点的Rf值应与对照品斑点一致。值应与对照品斑点一致。(6)薄层色谱行为特征薄层色谱行为特征TLC、GC、HPLC 33（7）显微结晶鉴别）显微结晶鉴别特色鉴别反应特色鉴别反应 巴比妥：长方形；巴比妥：长方形；苯巴比妥：球形苯巴比妥：球形花瓣状花瓣状a a药物本身的晶形药物本身的晶

11、形34 巴比妥巴比妥 铜吡啶试液铜吡啶试液 十字形紫色结晶十字形紫色结晶 苯巴比妥苯巴比妥 铜吡啶试液铜吡啶试液 细小不规则或细小不规则或似菱形的浅紫色结晶似菱形的浅紫色结晶 b反应产物的晶形反应产物的晶形35 苯巴比妥 ChP（2000）【鉴别】（1）本品显丙二酰脲类的鉴别反应（附录）（一）丙二酰脲类反应36 取供试品约取供试品约0.1g，加碳酸钠试液，加碳酸钠试液1ml与水与水10m1，振摇，振摇2min，滤过，滤液中逐滴加入硝酸，滤过，滤液中逐滴加入硝酸银试液，即白色沉淀，振摇，沉淀即溶解；继银试液，即白色沉淀，振摇，沉淀即溶解；继续滴加过量的硝酸银试液，续滴加过量的硝酸银试液，沉淀不再

12、溶解沉淀不再溶解。1.与银盐的反应37 取供试品约取供试品约50mg，加吡啶溶液（，加吡啶溶液（110）5m1，溶解后，加铜吡啶试液（硫酸铜，溶解后，加铜吡啶试液（硫酸铜4g，水，水90ml溶解后，加吡啶溶解后，加吡啶30m1，即得），即得）1m1，即显，即显紫色或生成紫色紫色或生成紫色沉淀。沉淀。2.与铜盐的反应38 巴比妥类的钠盐酸 游离巴比妥类药物 过滤 洗涤 干燥 测熔点（二）熔点测定39 取本品约取本品约0.5 g，加水，加水5 ml溶解后，加稍过量溶解后，加稍过量稀盐酸，即析出白色结晶性沉淀，滤过；沉淀用稀盐酸，即析出白色结晶性沉淀，滤过；沉淀用水洗净，在水洗净，在105干燥后，依

13、法测定，熔点为干燥后，依法测定，熔点为174-178。苯巴比妥钠的鉴别苯巴比妥钠的鉴别 ChP（2000）40（三）特殊取代基或元素的反应 司可巴比妥钠 ChP（2000）【鉴别】（1）取本品取本品0.1 g，加水，加水10 ml溶解后，溶解后，加碘试液加碘试液2m1，所显棕黄色在，所显棕黄色在5 min内消失。内消失。1.不饱和烃取代基的反应 司可巴比妥可使溴试液或碘试液褪色(1)与碘试液的反应41(2)与KMnO4的反应 司可巴比妥钠分子中的不饱和取代基（丙司可巴比妥钠分子中的不饱和取代基（丙烯基）具有还原性，可在碱性溶液中与烯基）具有还原性，可在碱性溶液中与KMnO4 反应，将反应，将紫

14、色的紫色的KMnO4还原为棕色还原为棕色的的MnO2。422.芳环取代基的反应黄色苯巴比妥423SOHKNO(1)硝化反应硝化反应 含有芳香取代基的巴比妥类药物，与硝酸含有芳香取代基的巴比妥类药物，与硝酸钾及硫酸共热，可发生硝化反应，生成钾及硫酸共热，可发生硝化反应，生成黄色黄色硝基化合物。硝基化合物。43 苯巴比妥 ChP（2000）方法：取本品约10 mg，加硫酸2滴与亚硝酸钠约5 mg，混合，即显橙黄色，随即转橙红色。2.芳环取代基的反应 苯巴比妥与NaNO2H2SO4反应生成橙黄色橙红色(2)与硫酸亚硝酸钠的反应与硫酸亚硝酸钠的反应 44方法：取本品约50 mg，置试管中，加甲醛试液1

15、 ml，加热煮沸，冷却，沿管壁缓缓加硫酸0.5 ml，使成两液层，置水浴中加热，界面显玫瑰红色。苯巴比妥与甲醛H2SO4反应生成玫瑰红色环(3)与甲醛硫酸的反应与甲醛硫酸的反应 45 注射用硫喷妥钠 ChP（2000）【鉴别】（3）取本品约取本品约0.2 g，加氢氧化钠试，加氢氧化钠试液液5 ml与醋酸铅试液与醋酸铅试液2 ml，生成白色沉淀；生成白色沉淀；加热后，沉淀变为黑色加热后，沉淀变为黑色。3.硫元素的反应（黑色）白色硫喷妥钠 PbS PbNaOH246 司可巴比妥钠 ChP（2000）【鉴别】（4）本品的红外光吸收图本品的红外光吸收图谱与对照的图谱（光谱集谱与对照的图谱（光谱集137

16、图）一图）一致。致。(四）红外分光光度法四）红外分光光度法47 苯巴比妥中的特殊杂质主要是中间体苯巴比妥中的特殊杂质主要是中间体和和，以及副反应产物，常通过检查，以及副反应产物，常通过检查酸度、酸度、乙醇乙醇溶液的澄清度及中性或碱性物质来加以控制。溶液的澄清度及中性或碱性物质来加以控制。48 终点指示：电位法指示（Ag电极为指示电极，饱和甘汞电极为参比电极）自身指示 （一）银量法1.原 理：反应摩尔比（11）溶剂系统：甲醇+3%无水碳酸钠四、四、含量测定含量测定(Assay)49 苯巴比妥：苯巴比妥：取本品约取本品约0.2 g，精密称定，加甲醇，精密称定，加甲醇40 ml使使溶解，再加新制的溶解，再加新制的3无水碳酸钠溶液无水碳酸钠溶液15 m1，照电位滴定法，用硝酸银滴定液（照电位滴定法，用硝酸银滴定液（0.1 mol/L）滴定。每滴定。每1 ml 硝酸银滴定液（硝酸银滴定液（0.1 mo1/L）相当）相当于于23.22 mg的的C12H12N2O3。2.测定方法与计算测定方法与计算50原料药：直接滴定法%100smTVF百分含量51（1 1）无水碳酸钠应新鲜配制）无水碳酸钠应新鲜配