药物相互作用与案例分析.ppt

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1、北京大学第一医院北京大学第一医院 崔一民崔一民合并用药合并用药（药物相互作用）（药物相互作用）遗传的因素遗传的因素环境的因素环境的因素病态病态？PKPK的个体差异的个体差异 PD的个体差异的个体差异药物治疗效果的个体差异药物治疗效果的个体差异合并用药合并用药（药物相互作用）（药物相互作用）遗传的因素遗传的因素病态病态？环境的因素环境的因素影响药物治疗的因素影响药物治疗的因素CYP3A40%CYP2C20%CYP1A213%CYP2E17%CYP2A64%CYP2D62%其他其他14%人肝脏细胞色素人肝脏细胞色素 P450 亚型及比例亚型及比例由由CYP3ACYP3A代谢的药物代谢的药物催眠镇静

2、药催眠镇静药三唑仑三唑仑,咪达唑仑咪达唑仑抗焦虑药抗焦虑药阿普唑仑阿普唑仑,地西泮地西泮抗抑郁药抗抑郁药米帕明米帕明,阿米替林阿米替林抗癫痫药抗癫痫药卡马西平卡马西平抗心律不齐药抗心律不齐药胺碘酮胺碘酮,利多卡因利多卡因,喹尼丁喹尼丁,普罗帕酮普罗帕酮,丙吡胺丙吡胺CaCa拮抗剂拮抗剂硝苯地平硝苯地平,地尔硫卓地尔硫卓,维拉帕米维拉帕米抗高血脂药抗高血脂药辛伐他汀辛伐他汀,西立伐他汀西立伐他汀(1997-2001)抗组胺药抗组胺药特非那丁特非那丁(1985-1998),阿司咪唑阿司咪唑(1988-1999,部分国家部分国家)抗溃疡药抗溃疡药奥美拉唑奥美拉唑抗菌药抗菌药红霉素红霉素,交沙霉素交沙

3、霉素,克拉霉素克拉霉素,罗红霉素罗红霉素免疫抑制剂免疫抑制剂环孢菌素，环孢菌素，他克莫司他克莫司激素类药物激素类药物十一烷酸睾酮十一烷酸睾酮,可的松可的松,黄体酮黄体酮,他莫昔芬他莫昔芬,乙炔雌二醇乙炔雌二醇抑制抑制CYP3ACYP3A的药物的药物抗真菌药（抗真菌药（azoleazole类）类）酮康唑，酮康唑，咪康唑，咪康唑，伊曲康唑伊曲康唑，氟康唑氟康唑抗菌药（大环内酯类）抗菌药（大环内酯类）红霉素，红霉素，克拉霉素克拉霉素抗溃疡药抗溃疡药西米替丁西米替丁CYP3A的诱导剂（用人肝细胞进行的研究）的诱导剂（用人肝细胞进行的研究）药药 物物CYP3A活性比（与对照比较）活性比（与对照比较）利福

4、平利福平3.7-24.0地塞米松地塞米松3.4-11.7苯巴比妥苯巴比妥4.0-33.0苯妥英苯妥英5.0-8.0磺吡酮磺吡酮6.0卡马西平卡马西平16.0Ca拮抗剂与伊曲康唑拮抗剂与伊曲康唑 病例病例 患者：患者：68岁，女性。高血压。经过：经过：为了治疗高血压，3年来，一直服用尼非地平和阿替洛尔，血压控制良好。为了治疗脚气，开始服用异曲康唑，200mg，一天两次，每月7日为一疗程，口服3个疗程。开始服用异曲康唑 2-3天后，开始出现下肢浮肿而停止服用异曲康唑。停药后2-3天，浮肿消失。不良反应的机制不良反应的机制 1）二氢吡啶类钙拮抗剂剂量相关性地引起下肢浮肿 钙拮抗剂的降压效果，抗心脏狭

5、窄等效果主要是因为这一类药物具有血管扩张作用血管扩张作用。如果血管扩张过度，会出现面色潮红，眩晕，低血压，头痛等不良反应。下肢浮肿是二氢吡啶类钙拮抗剂的特异性的不良反应，出现频率5%以下，也有报道10%以下。这种药物不良反应，当血中药物浓度越高，出现的危险性越高。2）azole类抗真菌药抑制钙拮抗剂的代谢 二 氢 吡 啶 类 钙 拮 抗 剂 的 代 谢，主 要 与 药 物 代 谢 酶cytochrome P450中的CYP3A4有关。CYP3A4存在于人的肝脏和消化道中，与多种药物的代谢有关。而且，CYP3A4的含量及活性存在着很大的个体差异，可达10倍以上，CYP3A4的活性还随着年龄的增长

6、而减弱。Ca拮抗剂与伊曲康唑拮抗剂与伊曲康唑Ca拮抗剂与伊曲康唑拮抗剂与伊曲康唑 使用时注意事项使用时注意事项 由于异曲康唑的抑制作用从给药后开始一直持续由于异曲康唑的抑制作用从给药后开始一直持续24小时，即使把服药时间错开也不能避免药物间的相互作用。小时，即使把服药时间错开也不能避免药物间的相互作用。由于可能引起过度的降压效果，应尽量避免这些药物的合由于可能引起过度的降压效果，应尽量避免这些药物的合并用药。并用药。在必需合并应用的场合，应减少钙拮抗剂的用量，在必需合并应用的场合，应减少钙拮抗剂的用量，并密切观察不良反应的发生。尤其是老年患者，由于其生并密切观察不良反应的发生。尤其是老年患者，

7、由于其生理上代谢酶活性减低，药物降压作用会增强，因此要特别理上代谢酶活性减低，药物降压作用会增强，因此要特别注意。注意。Ca拮抗剂和利福平拮抗剂和利福平 病例病例 患者：患者：72岁，女性。原发性高血压。经过：经过：从5年前开始，应用40mg/日尼非地平（长效制剂）治疗高血压，血压控制良好，保持在140-160/80-90mmHg（高压/低压）。为了治疗腹膜结核，开始服用利福平（450mg/日），异烟肼（300mg/日），乙胺丁醇（750mg/日），血压在两周内升高到200/110mmHg。于是，又追加服用1受体阻断剂布那唑嗪（从3mg/日到6mg/日递增），血压下降并不十分理想。这时，开始怀

8、疑是否存在尼非地平和利福平的相互作用而停止服用利福平，停药后血压缓慢下降，停药后第10天血压降至160-170/80-90mmHg。但是，再次服用利福平后，血压很快又升高。不良反应的机制不良反应的机制 1）利福平诱导药物代谢酶CYP 对CYP3A4的诱导作用较大。引起酶诱导后，利福平自身的代谢也加快，与由CYP3A4诱导的药物合并用药的话，后者的代谢促进效果会减弱。2）二氢吡啶类钙拮抗剂剂和利福平联合应用效果减弱 尼非地平，尼群地平等二氢吡啶类钙拮抗剂，服用后几乎完全吸收，但由于肝脏代谢比例大，因此，生物利用度很低。这类药物的代谢，主要与CYP3A4有关。CYP3A4存在于人的肝脏和消化道中，

9、与多种药物的代谢有关，而利福平正好可以诱导这种酶。Ca拮抗剂拮抗剂和利福平和利福平甲基强的松龙与克拉霉素甲基强的松龙与克拉霉素 病例病例 患者：患者：27岁，女性。经过：经过：服用甲基强的松龙甲基强的松龙24 mg/日治疗激素依赖型哮喘，症状稳定。虽试图减少激素的用量，效果并不好，后因治疗鼻窦炎，服用克拉霉素。合并用药时，激素用量减到4mg/日，得到改善。但是随着中止服用克拉霉素，哮喘的症状也恶化了。不良反应的机制不良反应的机制 甲基强的松龙等糖皮质激素，经由CYP3A4代谢。异曲康唑等咪唑类抗真菌药物，与细胞色素的亚铁结合，抑制其活性，尤其对CYP3A4的抑制为强。大环内酯类抗生素，主要经C

10、YP3A代谢，但其代谢产物与CYP3A4形成难以解离的复合物，抑制酶的活性。因此，与咪唑类抗真菌药物和大环内酯类抗生素等合并使用时，抑制甲基强的松龙的代谢，导致其血药浓度上升，作用增强。连续4天给予异曲康唑（200mg/日），第4天时给予甲基强的松龙（16mg），甲基强的松龙的AUC增加3.9倍、Cmax增加了1.9倍，消除半衰期延长了2.4倍。甲基强的松龙与克拉霉素甲基强的松龙与克拉霉素 CYP 3A(2C9,2C19)代谢的药物代谢的药物和和 CYP 3A(2C9,2C19)的抑制剂的抑制剂CYP2C被代谢药物被代谢药物抑制剂抑制剂CYP2C9抗癫痫药抗癫痫药苯妥英苯妥英磺胺类药物磺胺类药

11、物磺胺甲基异恶唑磺胺甲基异恶唑抗糖尿病药物抗糖尿病药物甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲抗炎症药物抗炎症药物布洛芬布洛芬,双氯芬酸双氯芬酸,甲酚那酸甲酚那酸,萘普生萘普生,吡罗西康吡罗西康CYP2C19抗焦虑药抗焦虑药地西泮地西泮抗溃疡药抗溃疡药奥美拉唑奥美拉唑抗抑郁药抗抑郁药米帕明米帕明抗心律不齐药抗心律不齐药胺碘酮胺碘酮抗溃疡药抗溃疡药奥美拉唑奥美拉唑CYP 1A2CYP 1A2代谢的药物及代谢的药物及其抑制剂其抑制剂被代谢药物被代谢药物抑制剂抑制剂抗抑郁药抗抑郁药米帕明米帕明阿米替林阿米替林喹诺酮类抗生素喹诺酮类抗生素伊诺沙星伊诺沙星 诺氟沙星诺氟沙星环丙沙星环丙沙星吡哌酸吡哌酸萘啶酸萘啶酸肌松药肌松

12、药非那西丁非那西丁 受体阻断剂受体阻断剂普萘洛尔普萘洛尔黄嘌呤诱导剂黄嘌呤诱导剂咖啡因咖啡因 氨茶碱氨茶碱抗抑郁药抗抑郁药fluvoxamine氨茶碱氨茶碱和喹诺酮类抗生素和喹诺酮类抗生素 病例病例：氨茶碱和：氨茶碱和enoxacin 的联合应用的联合应用 患者：患者：10名患者。经过：经过：对正在服用氨茶碱的10名患者，合并服用enoxacin（600mg/日），3、4天后，8名患者出现恶心、呕吐，2人心动过速，出现头痛。血中氨茶碱的浓度为17-41g/ml，高于正常值，停止服用氨茶碱后，症状消失。病例病例：氨茶碱和：氨茶碱和ciprofloxacin的联合应用的联合应用 患者：76岁，女性

13、。经过：因右大腿骨颈部骨折住院。服用缓释氨茶碱（600mg/日）治疗慢性阻塞性肺部疾病。开始服用后第5天，进行治疗骨折的手术，术后，开始给予华法令。肝、肾功能无异常。给予氨茶碱7、8天后，血中氨茶碱的浓度（次回用药前1小时的值）分别为18.6和16.6g/ml。第12天时，出现胸痛、全身疲劳和食欲不振，检查出ciprofloxacin敏感菌绿脓杆菌100,000cfu/ml，开始服用ciprofloxacin（1000mg/日）。合并用药4天后，患者出现无反应、低血压，引起呼吸停止而死亡。最后一次给药后13小时时的血中氨茶碱的浓度为31.0g/ml。氨茶碱和喹诺酮类抗生素氨茶碱和喹诺酮类抗生素

14、不良反应的机制不良反应的机制 1）氨茶碱治疗范围较窄，容易出现中毒）氨茶碱治疗范围较窄，容易出现中毒 一般来讲，氨茶碱的治疗浓度范围在10-20g/ml，与支气管扩张程度成正相关。伴随着氨茶碱浓度的升高，副作用出现的频率也增加。氨茶碱浓度到20g/ml以上时，容易出现中毒症状，先是出现消化道症状（恶心、呕吐），头疼，心悸等，然后出现心律不齐，痉挛，严重时也可出现心跳呼吸停止直至死亡。应依每个患者的状态来设计给药方案。氨茶碱和喹诺酮类抗生素氨茶碱和喹诺酮类抗生素不良反应的机制不良反应的机制2）氟喹诺酮类药物抑制氨茶碱的代谢，导致血药浓度升高）氟喹诺酮类药物抑制氨茶碱的代谢，导致血药浓度升高 大部

15、分的氨茶碱（90%）在肝脏经细胞色素P450（CYP）代谢，变为1-甲基化尿酸、3-甲基黄嘌呤和1，3-二甲基尿酸从尿中排泄。氨茶碱的代谢主要有CYP1A2参与，而氟喹诺酮类抗生素特异性地抑制CYP1A2。因此，氨茶碱和喹诺酮类抗生素合并使用时，氨茶碱的代谢被抑制，血药浓度升高，容易引起不良反应（消化道症状、心律不齐、痉挛等）。氨茶碱和喹诺酮类抗生素氨茶碱和喹诺酮类抗生素氨茶碱和氨茶碱和H2受体阻断剂受体阻断剂 病例病例：氨茶碱和西米替丁的联合应用：氨茶碱和西米替丁的联合应用 患者：患者：80岁，男性。酒精中毒，肝脏疾病，前列腺癌（施行睾丸摘除术），吸烟。经过：经过：服用缓释氨茶碱（100mg

16、/次，1日3次）治疗慢性阻塞性肺部疾病，给予西米替丁（300mg/次，1日1次）。为了简化服药方法，将缓释氨茶碱改为200mg/次，1日2次。4天后，出现头痛、恶心、呕吐等症状，到急诊室治疗，增加西米替丁的用量（300mg/次，1日4次）。3天后，又因恶心、呕吐和错乱入院，此后，出现痉挛。脉搏快而不规则，收缩压60mmHg。发现房颤、室性心动过速，胸部X光片诊断为肺气肿。为治疗错乱、心动过速、低血压，追加钾剂。入院24小时后，静脉注射洋地黄。开始痉挛，虽给予安定，血压仍低下，后因心动过缓死亡。此时血中氨茶碱的浓度为80g/ml。氨茶碱和氨茶碱和H2受体阻断剂受体阻断剂 病例病例：氨茶碱和雷尼替丁的联合应用：氨茶碱和雷尼替丁的联合应用 患者：患者：62岁，女性。经过：经过：因膀胱癌和直肠癌住院。服用缓释氨茶碱（300mg/次，4小时1次，1日5-6次）、terbutaline（5mg/次，4小时1次）和prednisolone（10mg/天）治疗慢性闭塞性肺部疾病。术后，给予雷尼替丁（300mg/日）。给药第2次后（即术后3日后），出现心律不齐，给予维拉帕米（小壶滴值注）。后出现震颤、不