药理学李庆平2药动学.ppt

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1、药物代谢动力学Pharmacokinetics研究药物的体内过程及药物浓度随时间变化的规律YOU SHOULD KNOW 药动学的概念、研究内容和方法？药物的跨膜转运、体内过程及影响因素？如何估算药物的体内过程并指导临床合理用药？药物的体内过程ADMESchematic representation of the ADME process of a drug.Drug was absorbed from the sites of administration into the systemic circulation,in which they reversiblely bind to alb

2、umin or other proteins.The bound drug is inactive,therefore it is limited its systemic distribution,metabolisum and excretion.Only free drug is able to cross membrane to reach tissues,sites of drug action and be metabolized or excreted.药物的跨膜转运 非载体转运 滤过（水溶性扩散）简单扩散（脂溶性扩散）载体转运 主动转运 易化扩散 膜动转运（胞吞、胞吐）药物的跨

3、膜转运以被动转运-简单扩散为主 跨膜转运速度符合Fick定律 影响因素：膜通透性、面积、血流量 药物分子大小、浓度梯度、脂溶性 分子量小、脂溶性大、极性小的药物易于跨膜转运弱酸性药物弱酸性药物 弱碱性药物弱碱性药物HA H+A-BH+H+B H+A H+BKa=Ka=HA BH+A BpKa=pH-log pKa=pH-log HA BH+A BpH-pKa=log pKa-pH=log HA BH+A-BH+10pH-pKa=10pKa-pH=HA B当pH=pKa，HA=A+当pH=pKa，B=BH+药物的pKa与跨膜转运 pKa：50%的药物离子化时溶液的pH值 当溶液的pH 以数学值增

4、减时，药物的离子化程度以指数值相应变化 弱酸性药物易于在胃中吸收、弱碱性药物易于在肠中吸收pH 非非离离子子型型的的百百分分率率(%)1.4 99.002.4 90.003.4 50.004.4 10.005.4 1.006.4 0.107.4 0.01pH对水杨酸解离的影响离子障（ion trapping）离子型药物难以跨膜转运，被限制在膜的一侧 溶液pH 的微小变化，可明显改变药物的离子化程度 由于细胞内外pH 的差别，弱碱性药物细胞内液浓度较高，弱酸性药物细胞外液浓度较高Lipid mucosal barrier acts as an ion trapping.Ion trapping

5、is significant for many weak acid or base drugs.For example,when a weak acid drug(pKa=4.4)is dissolved in the gastric juice(ph=2.4),its concentration difference of ionized drug between both sides of lipid mucosal barrier is 100,000 times because the PH value of plasma is 7.4.Acidic drugs are well ab

6、sorbed in the acidic medium of the stomach,however it is better for the absorptions of basic drugs in the alkaline medium of the small bowel.吸收（absorption）-药物自用药部位转运进入血液循环的过程 胃肠道给药 口服:首过消除(first pass elimination)舌下、直肠给药 呼吸道给药 经皮给药：透皮吸收 注射给药：静注（滴）、肌注、动脉给药分布（distribution）-药物由血液向组织间液和细胞内液转运的过程 特点 器官血流量

7、与再分布（redistribution）组织选择性 血药浓度与靶器官药物浓度 影响因素 血浆蛋白结合 生理屏障（血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障）其它因素血浆蛋白结合与药物分布 -酸性药物白蛋白 -碱性药物1酸性糖蛋白、球蛋白、白蛋白血浆蛋白结合特点 血浆蛋白结合血浆蛋白结合-结合型、游离型结合型、游离型 D D+P DP DP D =PT KD+D 结合是结合是可逆可逆的的 结合型结合型暂时失去活性暂时失去活性 结合型结合型不易跨膜转运不易跨膜转运 特异性低，可饱和，特异性低，可饱和，有竞争有竞争现象现象 代谢 metabolism -使体内药物化学结构和活性改变的过程 目的：活性高 活性低 极

8、性低 极性高 部位：肝脏、胃肠道、皮肤、肾 步骤：I相 改变活性（氧化、还原或水解）II相 改变水溶性（结合）催化生物转化的酶 专一性酶（如AChE、MAO等）非专一性酶（微粒体混合功能氧化酶、肝药酶、单加氧酶）血红蛋白类 黄素蛋白类 磷脂类主要是细胞色素细胞色素P450（cytochrome P450,CYP)肝药酶催化的总反应式和步骤 在酶促反应中底物RH2在NADPH2(还原型辅酶 II)为供氢体和O2参与下底物RH2经单加氧反应形成羟化产物，（故又称肝药酶为细胞色素P450单加氧酶系统）催化反应后底物RH2由单加氧作用使其羟化为RHOH，剩下的一个氧原子接受NADPH2供氢体的H2生成

9、水。RH+NADPH+H+O2 ROH+NADP+H2O Cytochrome P450 cycle in drug oxidations.O2:oxygen RH2:parent drug;RHOH:product.细胞色素P-450酶系统 （肝药酶、单加氧酶肝药酶、单加氧酶）药酶特点与意义 选择性低 个体差异大（与遗传多态性有关）活性有限，且易被诱导或抑制，导致药物作用的耐受或敏化影响因素 肝血流量 肝血流依赖性药物（首关消除明显）转化速率高 肝药酶活性 肝药酶依赖性药物（易受诱导剂抑制剂影响）转化速率较低、个体差异大排泄（excretion）-药物排出体外的过程 部位：肾脏、胆汁、乳汁、

10、呼吸道、汗 腺、胃肠道等 肾脏排泄特点：极性高、水溶性大者易于排出极性高、水溶性大者易于排出 改变尿液改变尿液pH可改变排泄速度可改变排泄速度 近曲小管主动转运的药物有竞争现象近曲小管主动转运的药物有竞争现象 排泄速度与量受肾功能影响排泄速度与量受肾功能影响 胆汁排泄与肝肠循环肝肠循环体内药量变化的速率过程体内药物浓度随时间变化的动力学过程体内药量变化的速率过程 时量关系与时量曲线 速率类型（药物消除动力学）药动学基本参数 连续恒速给药-给药方案设计药时关系（时量关系）药物浓度时间曲线吸收分布相、代谢排泄（消除）相峰值浓度（Cmax)达峰时间(Tpeak、Tmax)MEC、MTC、治疗窗AUC

11、AUC体内药量变化的速率过程 时量关系与时量曲线 速率类型（药物消除动力学）药动学基本参数 连续恒速给药-给药方案设计药物消除动力学-药物转运与转化过程中血药浓度的变化规律 一级动力学（first-order kinetics)零级动力学 (zero-order kinetics)dC =-kCn dt一级速率（一级动力学）（first-order kinetics)药物转运速率与血药浓度成正比（线性动力学），体内药物按恒比消除 单位时间内消除的药量与血药浓度成正比；单位时间内实际消除的药量随时间递减；t1/2恒定；大多数药物以一级动力学消除一级动力学（first-order kinetics

12、)由 dC =-kCn ，当n=1，dt dC =-keC1=-keC,积分得 Ct=C0e-ket dt ke lnCt=lnC0-ket logCt=logC0-t 2.303 dCdt=-KeC logCt=logC0-tKe2.303一级动力学消除与累积量半衰期 体内残留 被消除 反复用药 个数 药量(%)药量(%)累积量（%）1 50 50 50 2 25 75 75 3 12.5 87.5 87.5 4 6.25 93.5 93.5 5 3.12 96.88 96.88 6 1.56 98.44 98.44 7 0.78 99.22 99.22 零级速率（零级动力学）(zero-o

13、rder kinetics)药物消除速率与血药浓度无关，血药浓度按恒速（恒量）消除 非线性消除 t1/2可变，随C0的增减而延长或缩短 单位时间消除的药量相等 剂量增加，连续多次给药血药浓度超比例上升，易蓄积中毒零级动力学 (zero-order kinetics)由 dC dC =-kCn ，当 n=0，=-k0 dt dt 积分得：Ct=C0 k0tdCdt=-K0Ct=C0 k0t一级、零级动力学与CssCss Dose混合速率（米式速率）小剂量给药为一级速率，大剂量为零级速率，体内速率过程依血药浓度而变 一级动力学和零级动力学是米式速率的两个极端dC Vmax C =dt Km C药动

14、学基本参数 半衰期（t1/2）消除速率常数（Ke)生物利用度(F)表观分布容积（Vd）清除率（CL）稳态血药浓度（Css）半衰期与消除速率常数 半衰期（t1/2）血药浓度下降一半的时间 消除速率常数（ke、K）单位时间内消除药物的百分数 基本恒定，反映药物消除的快慢 与半衰期呈反比半衰期（t1/2）血药浓度下降一半的时间 一级动力学：半衰期恒定 C0 2.303 t=log 当Ct=1/2 C0时，Ct ke 2.303 2.303 0.693 t1/2=log2 =0.301 =ke ke ke半衰期（t1/2）血药浓度下降一半的时间 零级动力学：半衰期随血药浓度而变 Ct=C0 Kt 当

15、Ct=1/2 C0时，t 即为 t1/2 1/2C0=C0-K t1/2 C0 则：t1/2 =0.5 K t1/2的意义 反映机体消除药物的能力及快慢程度 可据此分析药物的消除时间和达Css时间 按t1/2的长短将药物分为5类：超短效为t1/21 h，短效为14 h，中效为48 h，长效为824h，超长效为24 h 肝肾功能不良者，因使Ke值变小而相应延长药物的t1/2，需调整用药剂量或给药间隔生物利用度(F)药物吸收进入体循环的相对量和速率 A(进入体循环的量)F=100%D（口服剂量）生物利用度(F)血管外给药后药物吸收进入体循环的分量和速率 药物吸收入血的相对量：常用AUC衡量 血管外

16、给药后的AUC 绝对生物利用度=100%血管内给药后的AUC 受试药物AUC 相对生物利用度=100%标准药物AUC 药物的吸收速度：可用Cmax和Tmax衡量表观分布容积（Vd）（apparent volume of distribution）静注一定量药物（D）在分布达到平衡或稳态时，体内药物总量按血药浓度（C）推算，理论上应占有的体液容积 D(静注药物总量)Vd=C0(血药浓度)表观分布容积（Vd）logC D Vd=C0 C0 t表观分布容积（Vd）意义 反映药物在体内的分布情况,Vd值越大，药物进入组织越多；间接反映药物与血浆蛋白的结合情况；可推算预达某一血药浓度所需的药物总量 多次用药与给药方案设计 稳态血药浓度（Css）常用给药方案 连续恒速给药（静滴）间断给药（静注、肌注、口服）负荷量 (loading dose,Dl)与维持量（maintenance dose,Dm)给药峰浓度峰浓度(Cssmax)谷浓度谷浓度(Cssmin)稳态血药浓度（Css）理想分次给药方案 不同给药间隔时间（）与Css的关系 不同给药剂量与Css的关系Schematic representat