药理学10抗PD药.ppt

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1、 抗中枢退行性疾病药抗中枢退行性疾病药主要包括：主要包括：帕金森病帕金森病（ParkinsonParkinsons diseases disease，PD)PD)阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimer(Alzheimers diseases disease，AD)AD)亨廷顿舞蹈病亨廷顿舞蹈病(Huntington disease(Huntington disease，HD)HD)肌萎缩侧索硬化症肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)中枢退行性疾病中枢退行性疾病 是指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引是指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进

2、行性神经系统疾病。起的慢性进行性神经系统疾病。一一 抗帕金森病药抗帕金森病药PDPD又称震颤麻痹又称震颤麻痹 主要由锥体外系功能失控所致。典型症状为静止震主要由锥体外系功能失控所致。典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓。颤、肌肉强直、运动迟缓。可分为可分为原发性（即原发性（即PDPD）和和继发性（帕金森综合征）继发性（帕金森综合征）两两类。类。原发性原发性PDPD主要是主要是基底神经节的黑质进行性变性基底神经节的黑质进行性变性引起。引起。继发性继发性PDPD可继发于脑动脉硬化、脑炎、衰老或化学和可继发于脑动脉硬化、脑炎、衰老或化学和药物中毒等。药物中毒等。假说假说1:1:黑质黑质-纹状体纹状

3、体DA-AChDA-ACh功能失衡功能失衡 假说假说2 2：DADA氧化自由基学说氧化自由基学说黑质黑质多巴胺多巴胺能神经能神经纹状体纹状体脊髓前角运脊髓前角运动神经元动神经元 尾核尾核 胆碱胆碱 能神经能神经壳核壳核（+）脊髓前角运动脊髓前角运动神经元神经元黑质病变黑质病变多巴胺合成多巴胺合成多巴胺能神多巴胺能神经功能经功能胆碱能神经功能相对胆碱能神经功能相对 帕金森病运动帕金森病运动障碍障碍(-)PD的治疗的治疗o 药物治疗药物治疗o 手术介入治疗手术介入治疗o 干细胞移植干细胞移植o 基因治疗基因治疗一、拟多巴胺类药一、拟多巴胺类药1、多巴胺的前体药多巴胺的前体药2、左旋多巴增效剂左旋多

4、巴增效剂 外周脱羧酶抑制剂外周脱羧酶抑制剂 MAO-BMAO-B抑制剂抑制剂 COMTCOMT抑制剂抑制剂3、多巴胺促释剂多巴胺促释剂4、D-R激动剂激动剂二、中枢抗胆碱药二、中枢抗胆碱药一、一、拟多巴胺类药拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药（一）多巴胺的前体药 左旋多巴左旋多巴(levodopa)【体内过程体内过程】口服后口服后0.5-2h 0.5-2h 达高峰达高峰 。约约1%1%的左旋多巴的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢，被透过血脑屏障进入中枢，被AADCAADC（脱羧酶脱羧酶）转转化成化成DADA。其余绝大多数的左旋多巴其余绝大多数的左旋多巴被被肠黏膜等外周多巴脱羧酶肠黏膜等外周多巴脱羧酶

5、脱羧，变脱羧，变为为多巴胺多巴胺，不能透过血脑屏障，不能透过血脑屏障【药理作用和临床应用药理作用和临床应用】1.1.抗帕金森病抗帕金森病 左旋多巴广泛应用于各类帕金森病。左旋多巴广泛应用于各类帕金森病。但对吩噻嗪类抗精神病药引起的帕金森病无效。但对吩噻嗪类抗精神病药引起的帕金森病无效。特点特点(对轻症和年轻者疗效好对轻症和年轻者疗效好(对肌肉僵直和运动困难疗效好对肌肉僵直和运动困难疗效好(起效慢，起效慢，2-3W2-3W后出现体征改善后出现体征改善2.2.治疗肝昏迷治疗肝昏迷 左旋多巴可补充中枢正常神经传导介质的含量左旋多巴可补充中枢正常神经传导介质的含量 作用机制作用机制1.L-dopa是是

6、DA递质的前体物质递质的前体物质 L-dopa 多巴胺多巴胺2.补充纹状体中多巴胺的不足补充纹状体中多巴胺的不足TH:酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶DD:多巴脱羧酶多巴脱羧酶DH:多巴胺多巴胺-羟化酶羟化酶酪氨酸酪氨酸TH 多巴多巴多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素DDDH纹状体纹状体AADC2.2.治疗肝昏迷：治疗肝昏迷：食物中芳香族氨基酸食物中芳香族氨基酸脱羧酶脱羧酶酪胺和苯乙胺酪胺和苯乙胺肝中肝中MAOMAO清除清除肝功能肝功能拟去甲肾上腺拟去甲肾上腺素等递质素等递质神经传导障碍神经传导障碍肝昏迷肝昏迷肠菌血浓度血浓度脑组织脑组织羟化酶羟化酶苯乙醇胺羟苯乙醇胺羟苯乙胺苯乙胺【不良反应不良反应

7、】1.1.早期反应早期反应胃肠道反应胃肠道反应 原因：DA直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中D2R。处理和预防：D2-R阻断药多潘立酮可消除恶心，呕吐。加用AADC抑制药卡比多巴可预防。心血管反应 30的人在治疗初期出现直立性低血压。DA作用于交感神经反馈性抑制NA释放；DA作用于动脉壁D-R，舒管 另有些患者出现心律失常，可能是DA作用于心脏R，用相应的阻断剂有效。2.2.长期反应：长期反应：运动过多症运动过多症 异常动作：手足、躯体、舌不自主运动。服用异常动作：手足、躯体、舌不自主运动。服用2 2年以上者，发年以上者，发生率：生率：9090。可用可用DA-RDA-R阻断药：左旋千金藤啶碱治疗。阻

8、断药：左旋千金藤啶碱治疗。症状波动症状波动 服用服用3 35 5年后，年后，40408080出现症状波动：出现症状波动：“开开关反应关反应”。可用可用L-DAL-DAAADCAADC抑制药缓释剂、抑制药缓释剂、DA-RDA-R激动剂、激动剂、MAOMAO抑制剂司莱抑制剂司莱吉米，少量多次服药等方法防治。吉米，少量多次服药等方法防治。精神障碍精神障碍 10101515出现精神错乱，表现：梦幻、幻觉、幻出现精神错乱，表现：梦幻、幻觉、幻视或抑郁症。视或抑郁症。可用可用氯氮平氯氮平治疗治疗（二）（二）L-Dopa增效药增效药1.AADC1.AADC抑制药抑制药：卡比多巴卡比多巴（甲基多巴肼）甲基多巴

9、肼）不能透过血脑屏障，抑外周不能透过血脑屏障，抑外周AADCAADC。心宁美心宁美：本品：本品L-Dopa 1:10L-Dopa 1:10 苄丝肼苄丝肼 （美多巴：美多巴：本品本品L-Dopa）2.MAO-B2.MAO-B选择性抑制药选择性抑制药:司来吉米司来吉米（丙炔苯丙氨）（丙炔苯丙氨）对肠道对肠道MAO-AMAO-A无作用无作用.能迅速进入脑内，抑制能迅速进入脑内，抑制DADA降解。降解。3.COMT3.COMT抑制药：抑制药：硝替卡朋硝替卡朋 抑制抑制COMTCOMT，抑制，抑制L-dopaL-dopa的降解。的降解。（三）（三）促多巴胺释放促多巴胺释放p金刚烷胺金刚烷胺（amanta

10、dine）抗病毒药。抗帕金森病抗病毒药。抗帕金森病见效快而持效短见效快而持效短。与左旋。与左旋多巴合用有协同作用。多巴合用有协同作用。p可能机制可能机制：1.（+）多巴胺释放）多巴胺释放 2.（-）多巴胺再摄取）多巴胺再摄取 3.激动多巴胺受体激动多巴胺受体 4.抗胆碱作用抗胆碱作用近年来认为其抗近年来认为其抗PDPD与抑制与抑制NMDANMDA受体有关受体有关（四）（四）多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药溴隐亭溴隐亭药理作用：药理作用：D D2 2受体激动药；受体激动药；D D1 1部分拮抗作用。部分拮抗作用。激动结节漏斗部的激动结节漏斗部的D D2 2受体，减少催乳素和生长激素受体，减少催乳

11、素和生长激素的释放的释放 增大剂量增大剂量激动黑质激动黑质-纹状体通路的纹状体通路的D D2 2-R-Ro临床应用：临床应用：1 1、闭经或乳溢、闭经或乳溢 2 2、治疗、治疗PD,PD,辅助左旋多巴控制不自主运动和过度开关现象辅助左旋多巴控制不自主运动和过度开关现象 利修来得利修来得（强D2激动弱D1拮抗）、培高利特、培高利特（D2D1激动）、罗匹尼罗、普拉克索、罗匹尼罗、普拉克索（D2激动、无D1作用）阿扑吗啡阿扑吗啡 苯海索苯海索（trihexyphenidyl），（安坦）（安坦）（artane）临床评价：临床评价：对对PDPD疗效不明显，不良反应较多，现已少用。疗效不明显，不良反应较多，现已少用。适应证：适应证：1.1.轻症患者轻症患者2.2.不能耐受左旋多巴或禁用的患者不能耐受左旋多巴或禁用的患者 3.3.与左旋多巴合用，与左旋多巴合用，50%50%进一步改善症状进一步改善症状4.4.抗精神病药引起帕金森病抗精神病药引起帕金森病二、抗胆碱药二、抗胆碱药丙环定丙环定（procyclidine）