药理学内酰胺类抗菌素.ppt

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1、第一节第一节 分类、作用机制以及耐药机制分类、作用机制以及耐药机制侧链侧链CCCNNHHHOR1CO主要分三类主要分三类 青霉素类，头孢菌素类，非典型的青霉素类，头孢菌素类，非典型的内酰胺类内酰胺类化学结构化学结构母核母核R2R3酰胺酶酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶作用机制作用机制1、抑制转肽酶的活性，阻止肽聚糖的合成、抑制转肽酶的活性，阻止肽聚糖的合成转肽酶转肽酶（PBPs）D丙氨酸丙氨酸MurNACMurNACMurNACMurNACMurAC:N乙酰壁氨酸乙酰壁氨酸L丙氨酸丙氨酸D谷氨酸谷氨酸L赖氨酸赖氨酸甘氨酸甘氨酸D丙氨酸丙氨酸糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽

2、多聚物糖肽多聚物作用机制作用机制1、抑制转肽酶的活性，阻止肽聚糖的合成、抑制转肽酶的活性，阻止肽聚糖的合成转肽酶转肽酶（PBPs）内酰胺类内酰胺类抗生素抗生素竞争竞争D丙氨酸丙氨酸MurNACMurNACMurNACMurNAC糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物2、增加细菌胞壁自溶酶的活性、增加细菌胞壁自溶酶的活性内酰胺类内酰胺类抗生素抗生素自溶酶自溶酶增强活性增强活性细菌细菌内酰胺内酰胺类抗生素类抗生素胞壁代谢改变胞壁代谢改变菌体形态异常菌体形态异常自溶酶自溶酶球形体球形体丝状体丝状体中隔膨胀中隔膨胀细菌裂解死亡细菌裂解死亡对繁殖期细菌作用强，对

3、静止期作用弱。对繁殖期细菌作用强，对静止期作用弱。细菌对细菌对内酰胺类抗生素的耐药机制内酰胺类抗生素的耐药机制1、生成、生成内酰胺酶内酰胺酶CCCNNHHHOR3R1R2CO内酰胺酶内酰胺酶CCCNNHHHOR3R1R2CO目前已经发现有目前已经发现有200多种的多种的内酰胺酶，广谱和窄谱内酰胺酶，广谱和窄谱窄谱：特异性强窄谱：特异性强 如金黄色葡萄球菌、嗜血杆菌、部分大肠杆菌如金黄色葡萄球菌、嗜血杆菌、部分大肠杆菌 只产生青霉素酶只产生青霉素酶 广谱：可水解青霉素和头孢菌素广谱：可水解青霉素和头孢菌素 铜绿假单胞杆菌、部分大肠杆菌铜绿假单胞杆菌、部分大肠杆菌超强水解酶：含金属的超强水解酶：含

4、金属的内酰胺酶内酰胺酶 水解对普通水解对普通内酰胺酶稳定的碳青霉烯类内酰胺酶稳定的碳青霉烯类 G菌：菌：产生量大，分泌到细胞外，多数是青霉素酶产生量大，分泌到细胞外，多数是青霉素酶 G菌：菌：产生量少，存在于细菌膜内外层之间的胞浆产生量少，存在于细菌膜内外层之间的胞浆 间隙中。间隙中。G菌和菌和G菌产生的菌产生的内酰胺酶特点内酰胺酶特点青霉素青霉素结合蛋白结合蛋白内酰胺酶内酰胺酶粘肽层细胞壁细胞壁质膜质膜磷脂磷脂青霉素青霉素结合蛋白结合蛋白磷脂磷脂外膜外膜质周间隙质周间隙内酰内酰胺酶胺酶粘肽层粘肽层脂多糖脂多糖G细菌细菌G菌菌蛋白通道蛋白通道2、酶与药物牢固结合、酶与药物牢固结合 内酰胺酶与耐

5、酶的内酰胺酶与耐酶的内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素结合，使药物停留在胞浆膜外间隙中，不能结合，使药物停留在胞浆膜外间隙中，不能到达到达PBPs。3、改变、改变PBPs-药物对药物对PBPs的亲和力下降的亲和力下降亲和力低的亲和力低的PBPs亲和力高的亲和力高的PBPs内源性耐药内源性耐药亲和力低的亲和力低的PBPs基因重组基因重组耐药菌耐药菌敏感菌敏感菌4、改变药物通透性，药物进入减少、改变药物通透性，药物进入减少（1）、细菌外膜通道蛋白数量减少，孔道变小）、细菌外膜通道蛋白数量减少，孔道变小 G菌：药物容易渗入至质膜外层和菌：药物容易渗入至质膜外层和PBP C菌：药物不易渗入，需通过通道蛋白进

6、入菌：药物不易渗入，需通过通道蛋白进入 铜绿假单胞杆菌缺乏典型高渗透膜孔蛋白，铜绿假单胞杆菌缺乏典型高渗透膜孔蛋白，对各种抗生素具有内源性耐药对各种抗生素具有内源性耐药（2）、药物主动流出加强）、药物主动流出加强 通过药物泵作用，在药物发挥作用前将药物通过药物泵作用，在药物发挥作用前将药物泵出，表现为低水平、非特异性的多重耐药。泵出，表现为低水平、非特异性的多重耐药。铜绿色假单胞杆菌铜绿色假单胞杆菌大肠杆菌大肠杆菌淋病奈瑟菌淋病奈瑟菌5、细菌缺乏自溶酶产生耐受性、细菌缺乏自溶酶产生耐受性葡萄球菌葡萄球菌肠球菌肠球菌可产生抑制作用，无杀菌作用可产生抑制作用，无杀菌作用青霉素类抗生素的结构青霉素类

7、抗生素的结构CHCCNNHHOR1CCOSCHCOOHCH3CH36氨基青酶烷酸氨基青酶烷酸BAA：内酰胺环内酰胺环 B：噻唑烷环：噻唑烷环R的取代，产生天然青霉素、半合成青霉素的取代，产生天然青霉素、半合成青霉素青霉素类抗生素药理学性质提要青霉素类抗生素药理学性质提要 口服类可广泛分布到全身口服类可广泛分布到全身 关节液、胸膜液、心包液、胆汁中可达治疗浓度关节液、胸膜液、心包液、胆汁中可达治疗浓度 前列腺液、脑组织、眼内液浓度很低前列腺液、脑组织、眼内液浓度很低 多数脂溶性差，不能显著进入活的吞噬细胞多数脂溶性差，不能显著进入活的吞噬细胞 在脑脊液中浓度不恒定在脑脊液中浓度不恒定 正常时不到

8、血浓度正常时不到血浓度1，炎症时可达到，炎症时可达到5 迅速被排泄迅速被排泄 T1/2：3090min 主要以原形经肾排泄，尿中浓度很高主要以原形经肾排泄，尿中浓度很高青霉素类药物的不良反应青霉素类药物的不良反应1、过敏反应、过敏反应青霉素青霉素青霉噻唑蛋白青霉噻唑蛋白青霉烯酸蛋白等青霉烯酸蛋白等过敏反应过敏反应药疹、皮炎、支气管哮喘、溶血、药疹、皮炎、支气管哮喘、溶血、血清病、间质性肾炎、过敏性休克等血清病、间质性肾炎、过敏性休克等防治措施防治措施2、赫氏反应、赫氏反应青霉素青霉素杀灭的螺旋体杀灭的螺旋体释放入血液释放入血液免疫反应免疫反应全身不适、寒战、高热、咽痛等，全身不适、寒战、高热、

9、咽痛等，24h后消失后消失3、毒性反应、毒性反应青霉素脑病青霉素脑病高血钾、高血钠高血钾、高血钠局部刺激局部刺激凝血障碍凝血障碍4、二重感染、二重感染长期大量服用长期大量服用二、半合成青霉素二、半合成青霉素耐酸不耐酶类：青霉素耐酸不耐酶类：青霉素V耐酶类：如甲氧西林耐酶类：如甲氧西林广谱类：如氨苄西林、阿莫西林广谱类：如氨苄西林、阿莫西林抗铜绿假单胞杆菌类：羧苄西林、哌拉西林抗铜绿假单胞杆菌类：羧苄西林、哌拉西林抗革兰氏阴性杆菌类：如美西林、替莫西林等抗革兰氏阴性杆菌类：如美西林、替莫西林等青霉素类抗生素分类青霉素类抗生素分类一、天然青霉素：一、天然青霉素：青霉素青霉素G 干粉稳定干粉稳定水溶

10、液不稳定水溶液不稳定易被酸、碱、醇、氧化剂、金属、易被酸、碱、醇、氧化剂、金属、热破坏，室温热破坏，室温24h后大部分被降解后大部分被降解临用前配置，立即用完临用前配置，立即用完一、天然青霉素：青霉素一、天然青霉素：青霉素G不能口服不能口服易被酶水解，抗菌谱窄易被酶水解，抗菌谱窄钠盐钠盐青霉素青霉素G的抗菌作用：的抗菌作用：多数多数G球菌（包括需氧、厌氧型）：球菌（包括需氧、厌氧型）：链球菌、葡萄球菌等链球菌、葡萄球菌等 G杆菌：炭疽杆菌、肉毒杆菌等杆菌：炭疽杆菌、肉毒杆菌等 G-球菌：脑膜炎球菌、淋球菌等球菌：脑膜炎球菌、淋球菌等 螺旋体：螺旋体：对大多数对大多数G-杆菌作用弱杆菌作用弱 对

11、以下无效对以下无效 肠杆菌科、假单胞杆菌、不动杆菌、脆弱肠杆菌科、假单胞杆菌、不动杆菌、脆弱 杆菌、支原体、衣原体、立克次体、病毒等杆菌、支原体、衣原体、立克次体、病毒等青霉素青霉素G的临床应用的临床应用 螺旋体引起的感染螺旋体引起的感染 梅毒螺旋体、钩端螺旋体等梅毒螺旋体、钩端螺旋体等 革兰氏阳性杆菌菌引起的感染：革兰氏阳性杆菌菌引起的感染：破伤风、白喉、炭疽破伤风、白喉、炭疽 链球菌感染：链球菌感染：呼吸道炎症、中耳炎、心内膜炎呼吸道炎症、中耳炎、心内膜炎 脑膜炎双球菌的感染：脑膜炎双球菌的感染：大剂量治疗大剂量治疗1、敏感菌引起的感染、敏感菌引起的感染2、预防用药、预防用药 防止风湿热复

12、发防止风湿热复发 口腔、咽部手术操作口腔、咽部手术操作 有风湿性心脏病或先天性心脏病患者，有风湿性心脏病或先天性心脏病患者，用于预防感染性心内膜炎用于预防感染性心内膜炎二、口服不耐酶青霉素二、口服不耐酶青霉素青霉素青霉素V特点：特点：抗菌谱与青霉素抗菌谱与青霉素G相同，强度不及青霉素相同，强度不及青霉素G 吸收个体差异大，给药剂量有限，不宜用于吸收个体差异大，给药剂量有限，不宜用于 严重感染严重感染 主要用于主要用于G球菌引起的轻度感染，也用于球菌引起的轻度感染，也用于 预防风湿热和感染性心内膜炎预防风湿热和感染性心内膜炎四、广谱青霉素四、广谱青霉素 氨苄西林、阿莫西林氨苄西林、阿莫西林 对对

13、G菌、菌、G菌均有杀菌作用菌均有杀菌作用 对对G菌作用与青霉素菌作用与青霉素G相当相当 对对G菌作用优于青霉素菌作用优于青霉素G 耐酸可口服耐酸可口服 不耐酶，对产酶细菌无效不耐酶，对产酶细菌无效五、抗铜绿假单胞杆菌青霉素五、抗铜绿假单胞杆菌青霉素铜绿假单胞杆菌（绿脓杆菌）铜绿假单胞杆菌（绿脓杆菌）G需氧杆菌，条件致病菌需氧杆菌，条件致病菌 院内感染的常见病原菌院内感染的常见病原菌 可感染人体任何部位和组织，常见于烧伤或可感染人体任何部位和组织，常见于烧伤或 创伤部位、中耳、角膜、尿道和呼吸道。也创伤部位、中耳、角膜、尿道和呼吸道。也 可引起心内膜炎、胃肠炎、脓胸甚至败血症可引起心内膜炎、胃肠

14、炎、脓胸甚至败血症 具有内源性耐药机制具有内源性耐药机制 缺乏典型高渗透膜孔蛋白缺乏典型高渗透膜孔蛋白 可通过药物泵将药物泵出可通过药物泵将药物泵出五、抗铜绿假单胞杆菌青霉素五、抗铜绿假单胞杆菌青霉素羧苄西林、哌拉西林羧苄西林、哌拉西林 对细菌胞膜具有强大的穿透作用对细菌胞膜具有强大的穿透作用 对铜绿假单胞杆菌具强大抗菌作用对铜绿假单胞杆菌具强大抗菌作用 羧苄西林主要用于变形杆菌和绿脓杆菌感染羧苄西林主要用于变形杆菌和绿脓杆菌感染 哌拉西林在半合成青霉素中，抗菌作用最强，哌拉西林在半合成青霉素中，抗菌作用最强，抗菌谱最广抗菌谱最广 哌拉西林主要用于哌拉西林主要用于G菌引起的严重感染菌引起的严重

15、感染 与与内酰胺酶抑制剂组成复方制剂，内酰胺酶抑制剂组成复方制剂，对各产酶菌有效对各产酶菌有效六、抗六、抗G杆菌青霉素杆菌青霉素美西林美西林 只与只与G肠杆菌的肠杆菌的PBP2结合，不与结合，不与G 菌的菌的 PBP结合，抑菌不杀菌。结合，抑菌不杀菌。主要作用于部分肠道主要作用于部分肠道G-杆菌。对杆菌。对铜绿假单胞铜绿假单胞 杆菌无效。杆菌无效。用于大肠杆菌及其他敏感肠杆菌科细菌用于大肠杆菌及其他敏感肠杆菌科细菌 所致尿路感染所致尿路感染六、抗六、抗G杆菌青霉素杆菌青霉素替莫西林替莫西林 机制同美西林。机制同美西林。作用于大部分作用于大部分G杆菌，杆菌，对铜绿假单胞对铜绿假单胞 杆菌无效。杆

16、菌无效。用于大肠杆菌、流感杆菌和卡他莫拉菌用于大肠杆菌、流感杆菌和卡他莫拉菌 所致的尿路和软组织感染所致的尿路和软组织感染第三节第三节 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素R1 CONHON SCOOHR2临床使用的抗菌素为半合成头孢菌素类临床使用的抗菌素为半合成头孢菌素类头孢烯核头孢烯核 对对内酰胺酶稳定性高内酰胺酶稳定性高 抗菌谱广，抗菌作用强抗菌谱广，抗菌作用强 过敏反应少过敏反应少 毒性小（主要为肾脏毒性）毒性小（主要为肾脏毒性）头孢菌素和青霉素比较具有的特点头孢菌素和青霉素比较具有的特点头孢菌素分四代头孢菌素分四代依据：依据：抗菌谱抗菌谱 对对内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性 抗抗G杆菌的活性杆菌的活性 肾脏毒性肾脏毒性 临床应用临床应用代表药：代表药：头孢匹罗头孢匹罗 头孢吡肟头孢吡肟