药理学第二十章.ppt

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1、第二十章第二十章 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesic and antiinflammatory drugs）又称非甾体抗炎药又称非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）亦称阿司匹林类药物亦称阿司匹林类药物 解热镇痛药解热镇痛药 三项共同作用：解热、镇痛、抗炎三项共同作用：解热、镇痛、抗炎NSAIDs的三项作用共同基础：的三项作用共同基础：抑制环氧酶（抑制环氧酶（cyclooxygenase，COX），），干扰前列腺素（干扰前列腺素（prostaglandins，PGs）合成）合成 环氧酶环氧酶

2、（COX）COX1，结构型，存在于血管、胃、，结构型，存在于血管、胃、肾等，参与血管舒缩、血小板聚集、肾等，参与血管舒缩、血小板聚集、胃粘膜分泌和肾功能等的调节胃粘膜分泌和肾功能等的调节COX2，诱导型，损伤性因子可诱导，诱导型，损伤性因子可诱导多种细胞因子，细胞因子又能诱导多种细胞因子，细胞因子又能诱导COX2表达表达COX两个同工酶比较两个同工酶比较药理作用药理作用解热作用解热作用：可降低发热机体的体温，抑制内热原诱导的可降低发热机体的体温，抑制内热原诱导的下丘脑下丘脑PGE2等的合成与释放，使体温调节功能恢复正等的合成与释放，使体温调节功能恢复正常，对正常体温无效常，对正常体温无效 镇痛

3、作用镇痛作用：用于轻、中度疼痛。因：用于轻、中度疼痛。因PGE2和和PGF2有致有致痛，并对缓激肽等致痛的放大作用。剧烈疼痛和内脏绞痛，并对缓激肽等致痛的放大作用。剧烈疼痛和内脏绞痛无效痛无效抗炎抗风湿作用抗炎抗风湿作用：减轻炎症和风湿病的症状，因：减轻炎症和风湿病的症状，因PGE1和和PGE2致血管扩张和组织水肿，也与缓激肽协同致炎致血管扩张和组织水肿，也与缓激肽协同致炎解热作用解热作用发热与解热发热与解热 某些疾病某些疾病（感染、组织炎症、器官移植、肿瘤）（感染、组织炎症、器官移植、肿瘤）内热原增加内热原增加（细菌性致热原、（细菌性致热原、IL1，6，8、肿瘤坏死因子）、肿瘤坏死因子）PG

4、（PGE2）合成增多）合成增多 花生四烯酸花生四烯酸 膜磷脂膜磷脂下丘脑体温调定点升高下丘脑体温调定点升高 发热发热 COX解热镇痛药解热镇痛药（）（）产热增加，散热减少产热增加，散热减少 PLA2解热机制解热机制NSAIDs是通过抑制下丘脑是通过抑制下丘脑COX，减少中枢，减少中枢PGs合成而合成而发挥解热作用发挥解热作用证据：证据：对内热原引起的发热有解热作用，对直接注射对内热原引起的发热有解热作用，对直接注射PG引起引起的发热无效。的发热无效。对对COX活性的抑制强度与它们的药理作用强弱一致活性的抑制强度与它们的药理作用强弱一致只降低发热者体温，而对正常者体温无影响，因为体只降低发热者体

5、温，而对正常者体温无影响，因为体温正常者下丘脑无被诱导生成的温正常者下丘脑无被诱导生成的COX注意事项：注意事项：明确诊断；只是对症治疗明确诊断；只是对症治疗 镇痛作用镇痛作用致痛与镇痛致痛与镇痛 组织损伤、炎症等组织损伤、炎症等 解热镇痛药解热镇痛药 化学致痛物质化学致痛物质 PG s 花生四烯酸花生四烯酸 膜磷酯膜磷酯（组胺、缓激肽等）（组胺、缓激肽等）痛觉感受器痛觉感受器（神经末梢）（神经末梢）疼痛疼痛COX（）（）（）（）部位：部位：主要在外周组织起作用，但不排除中枢主要在外周组织起作用，但不排除中枢PLA2 镇痛作用镇痛作用特点：特点：强度比吗啡弱；强度比吗啡弱；对慢性钝痛（头痛、牙

6、痛、关节痛、痛经、神经痛）对慢性钝痛（头痛、牙痛、关节痛、痛经、神经痛）有很好疗效；对各种创伤剧痛无效；对内脏绞痛无效。有很好疗效；对各种创伤剧痛无效；对内脏绞痛无效。无欣快感，无成瘾性；无呼吸抑制无欣快感，无成瘾性；无呼吸抑制抗炎抗炎炎症过程：炎症过程：急性炎症期早期局部血管扩张，毛细血管通透急性炎症期早期局部血管扩张，毛细血管通透性增强性增强其后出现白细胞向炎症区域游走、聚集其后出现白细胞向炎症区域游走、聚集晚期炎症组织增生晚期炎症组织增生抗炎作用：抗炎作用：PGs是参与炎症反应的重要活性物质，是参与炎症反应的重要活性物质，ng水平水平即可引起炎症反应。即可引起炎症反应。NSAIDs抑制炎

7、症局部的抑制炎症局部的PGs合成，减轻或消除炎症反应，只是对症治合成，减轻或消除炎症反应，只是对症治疗。疗。抗炎作用抗炎作用致炎与抗炎：致炎与抗炎：炎症组织炎症组织 解热镇痛药解热镇痛药 致炎物质致炎物质 PG 花生四烯酸花生四烯酸 膜磷酯膜磷酯（组胺、缓激肽（组胺、缓激肽5HT，LTs等）等）炎症早期反应炎症早期反应 COX（）（）（）（）释放释放大量释放大量释放PLA2非选择性非选择性COX抑制药抑制药水杨酸类水杨酸类苯胺类苯胺类吲哚基和茚基乙酸类吲哚基和茚基乙酸类芳基丙酸类芳基丙酸类芳基乙酸类芳基乙酸类烯醇类烯醇类吡唑酮类吡唑酮类烷酮类烷酮类水杨酸类水杨酸类（salicylates）水杨

8、酸钠，刺激性大，仅外水杨酸钠，刺激性大，仅外用，抗真菌及溶解角质用，抗真菌及溶解角质阿司匹林阿司匹林，最常用，最常用阿司匹林阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸，乙酰水杨酸acetylsalicylic acid）体内过程体内过程吸收吸收 口服迅速在胃肠粘膜吸收，并迅速被酯酶水解为水口服迅速在胃肠粘膜吸收，并迅速被酯酶水解为水杨酸；杨酸；分布分布 以水杨酸盐形式分布全身组织，以水杨酸盐形式分布全身组织，关节、脑脊液，关节、脑脊液，血浆蛋白结合率高血浆蛋白结合率高代谢代谢 肝药酶；结合反应；代谢能力有限肝药酶；结合反应；代谢能力有限 小剂量（小剂量（1g/日），一级动力学消除，日），一级动力学消

9、除，t1/2=35h 大剂量（大剂量（1g/日），零级动力学消除，日），零级动力学消除，t1/2=1530h排泄排泄 肾；尿液的肾；尿液的pH对水杨酸盐排泄影响很大对水杨酸盐排泄影响很大 药理作用及临床应用药理作用及临床应用解热、镇痛解热、镇痛常用剂量常用剂量（0.5g/日）日）适用于多种原因引起的发热和适用于多种原因引起的发热和 慢性钝痛慢性钝痛解热作用与氯丙嗪不同解热作用与氯丙嗪不同镇痛作用与镇痛药不同镇痛作用与镇痛药不同阿司匹林阿司匹林抗炎、抗风湿作用抗炎、抗风湿作用用最大耐受量用最大耐受量（35g/d）适用于急性风湿热、风湿性关节炎，类风关等，适用于急性风湿热、风湿性关节炎，类风关等，

10、是治疗风湿热的首选药，疗效确切迅速是治疗风湿热的首选药，疗效确切迅速抑制血小板聚集作用抑制血小板聚集作用小剂量小剂量（30100mg/日）日）抑制血小板的环氧酶，减少血抑制血小板的环氧酶，减少血栓素栓素A2（TXA2）合成，抗血小板聚集，抗血栓）合成，抗血小板聚集，抗血栓适用于治疗动脉粥样硬化、心梗、脑血栓形成及手术适用于治疗动脉粥样硬化、心梗、脑血栓形成及手术后的血栓形成后的血栓形成 大剂量可抑制血管前列环素（大剂量可抑制血管前列环素（PGI2）合成，促进血栓）合成，促进血栓形成形成不良反应不良反应1、胃胃肠道反应肠道反应临床表现：临床表现：恶心、呕吐；较大剂量，刺激恶心、呕吐；较大剂量，刺

11、激CTZ；长；长期大量服用，可致为粘膜损伤，胃出血期大量服用，可致为粘膜损伤，胃出血胃粘膜损伤机制：胃粘膜损伤机制：直接损伤：水杨酸刺激直接损伤：水杨酸刺激COX1能促胃粘膜细胞分泌胃粘膜本身所需的能促胃粘膜细胞分泌胃粘膜本身所需的PG，如如PGE2禁忌症：禁忌症：胃溃疡、胃出血禁用胃溃疡、胃出血禁用措施：措施：饭后服饭后服、服药肠溶片或抗酸药服药肠溶片或抗酸药2、凝凝血障碍血障碍小剂量抑制血小板聚集，延长出血时间，如果小剂量抑制血小板聚集，延长出血时间，如果不是用于治疗方面，则成了副作用不是用于治疗方面，则成了副作用大剂量长期应用，可抑制肝脏合成凝血酶原，大剂量长期应用，可抑制肝脏合成凝血酶

12、原，使凝血酶原时间延长，需补充维生素使凝血酶原时间延长，需补充维生素K禁忌症：出血倾向者、术前、产妇临产前禁忌症：出血倾向者、术前、产妇临产前3、水、水杨杨酸反应酸反应中毒症状：中毒症状：大剂量（大剂量（5g/日）以上可出现恶心、日）以上可出现恶心、呕吐、眩晕、头痛、耳鸣、听力下降呕吐、眩晕、头痛、耳鸣、听力下降处理措施：处理措施：停药，碱化尿液停药，碱化尿液4、过、过敏敏反应反应少数可出现荨麻疹、血管神经性水肿等皮肤粘膜过敏少数可出现荨麻疹、血管神经性水肿等皮肤粘膜过敏反应反应“阿斯匹林哮喘阿斯匹林哮喘”：白三烯生成增多：白三烯生成增多处理：肾上腺素不是理想的药物，需停药，给氧，适处理：肾上

13、腺素不是理想的药物，需停药，给氧，适量氨茶碱和地塞米松量氨茶碱和地塞米松5、瑞夷（、瑞夷（Reys）综合征）综合征 病毒性感染伴有发热病毒性感染伴有发热的儿童及青年，有少数用阿斯匹林的儿童及青年，有少数用阿斯匹林后出血严重肝坏死、死亡。发生率低后出血严重肝坏死、死亡。发生率低禁忌症：禁忌症：病毒感染患儿，尤其伴胃溃疡、严重肝损害、病毒感染患儿，尤其伴胃溃疡、严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素低凝血酶原血症、维生素K缺乏、鼻息肉、慢性荨麻缺乏、鼻息肉、慢性荨麻疹等疹等水杨酸盐血药浓度与药效及并发症的关系水杨酸盐血药浓度与药效及并发症的关系药物的相互作用药物的相互作用 竞争结合血浆蛋白：竞争结合血

14、浆蛋白：阿斯匹林血浆蛋白结合率阿斯匹林血浆蛋白结合率8090与抗凝药双香豆素合用时，易出血与抗凝药双香豆素合用时，易出血置换口服降糖药，可致低血糖反应置换口服降糖药，可致低血糖反应置换肾上腺皮质激素，可增强抗炎作用，但诱发溃疡加重置换肾上腺皮质激素，可增强抗炎作用，但诱发溃疡加重竞争肾小管分泌：竞争肾小管分泌：妨碍抗癌药甲氨蝶呤从肾小管分泌而增加毒性妨碍抗癌药甲氨蝶呤从肾小管分泌而增加毒性与速尿合用，因竞争肾小管分泌系统而水杨酸排泄减慢，与速尿合用，因竞争肾小管分泌系统而水杨酸排泄减慢，造成蓄积中毒；需碱化尿液、补液造成蓄积中毒；需碱化尿液、补液 解热镇痛药比较解热镇痛药比较 解热作用与氯丙嗪

15、、物理降温比较解热作用与氯丙嗪、物理降温比较 镇痛作用与镇痛药比较镇痛作用与镇痛药比较 抗炎与糖皮质激素比较抗炎与糖皮质激素比较解热作用比较解热作用比较 阿阿 斯斯 匹匹 林林 物物 理理 降降 温温 氯氯 丙丙 嗪嗪 机机 制制 抑抑 制制 下下 丘丘 脑脑 中中 枢枢P PG G 合合 成成 酶酶，P PG Gs s 合合成成 减减 少少 增增 加加 散散 热热 直直 接接 抑抑 体体 温温 调调 节节 中中 枢枢 特特 点点 对对 发发 热热 者者 有有 效效，对对正正 常常 人人 体体 温温 无无 影影响响 主主 要要 降降 低低 发发 热热 者者体体 温温 配配 合合 物物 理理 降

16、降 温温 可可 使使 发发热热 者者 和和 正正 常常 人人 体体 温温 都都下下 降降 应应 用用 各各 种种 原原 因因 引引 起起 的的发发 热热，如如 感感 冒冒 发发 热热 各各 种种 原原 因因 引引 起起 发发热热 低低 温温 麻麻 醉醉，人人 工工 冬冬 眠眠 镇痛作用比较镇痛作用比较 阿斯匹林阿斯匹林 吗啡吗啡 机制机制 部位：外周部位：外周 抑制外周神经组织抑制外周神经组织 PGPG合成酶，使合成酶，使 PGsPGs 合成减合成减少少 部位：中枢部位：中枢 激动中枢阿片受体，减少激动中枢阿片受体，减少 P P 物质物质释放，阻断痛觉传导释放，阻断痛觉传导 镇痛作用弱于吗啡镇痛作用弱于吗啡 镇痛作用强镇痛作用强 对慢性、炎症性钝痛效对慢性、炎症性钝痛效好，对急性锐痛效差好，对急性锐痛效差 对各种疼痛均有效，对持续性钝对各种疼痛均有效，对持续性钝痛的效力优于急性间断性的锐痛的效力优于急性间断性的锐痛，对紧张焦虑也有缓解痛，对紧张焦虑也有缓解 特点特点 无成瘾性无成瘾性 容易成瘾容易成瘾 应用应用 慢性炎症性钝痛如头慢性炎症性钝痛如头痛、牙痛、肌肉痛、关痛、牙痛、肌肉痛、