药理学课件第二十八章内酰胺类抗生素.ppt

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1、-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素-内酰胺类抗生素是指化学结构中具内酰胺类抗生素是指化学结构中具有有-内酰胺环内酰胺环的一类抗生素，包括的一类抗生素，包括青霉素青霉素类、头孢菌素类及新型类、头孢菌素类及新型-内酰胺类内酰胺类。此类。此类抗生素抗菌范围广、抗菌活性强、毒性低、抗生素抗菌范围广、抗菌活性强、毒性低、疗效高、且药物品种多，故在临床上应用疗效高、且药物品种多，故在临床上应用广泛。广泛。第二十八章第二十八章 化学结构相似：化学结构相似：CNOR1C6HC5HSCCH3CH3CNCHOHCOOR26 APA酰胺酶作用点青霉素酶作用点B A1234R1CNHSNOOR2COO-7123456头孢

2、菌素的基本结构头孢菌素的基本结构为为7-7-氨基头孢烷酸氨基头孢烷酸（7-ACA）青霉素类的基本结构青霉素类的基本结构为为6-6-氨基青酶烷酸氨基青酶烷酸（6-APA）抗菌机制相似：抗菌机制相似：（1 1）通过通过-内酰胺环与细菌胞浆膜上的内酰胺环与细菌胞浆膜上的青霉素结青霉素结合蛋白合蛋白（penicillin binding proteinspenicillin binding proteins，PBPsPBPs）结）结合，抑制细胞壁的合，抑制细胞壁的粘肽粘肽合成，造成细菌合成，造成细菌细胞壁缺损细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破

3、裂、死亡；死亡；（繁殖期杀菌剂）（繁殖期杀菌剂）（2 2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。）促发自溶酶活性，使细菌溶解。产生产生-内酰胺酶内酰胺酶 （青霉素酶、头孢菌素酶）（青霉素酶、头孢菌素酶）-水解酶水解酶。缺乏自溶酶，使菌体自溶减少。缺乏自溶酶，使菌体自溶减少。牵制机制牵制机制-内酰胺酶与药物结合。使之停内酰胺酶与药物结合。使之停留在胞浆膜外而不能到达作用靶位（留在胞浆膜外而不能到达作用靶位（PBPsPBPs）发）发挥抗菌作用。挥抗菌作用。改变菌膜通透性，使该类抗生素不能进入菌改变菌膜通透性，使该类抗生素不能进入菌体内。体内。加速药物外排。加速药物外排。改变改变PBPsPBPs，使，使内酰胺

4、类对内酰胺类对PBPsPBPs亲和力降低。亲和力降低。【耐药机制】【耐药机制】本类基本化学结构是本类基本化学结构是由母核由母核6-6-氨基青霉烷氨基青霉烷酸（酸（6-APA6-APA）和侧链）和侧链（CO-RCO-R）组成。母核）组成。母核6-APA6-APA由由-内酰胺环内酰胺环（B B环）环）和饱和和饱和噻唑环噻唑环（A A环）环）骈和而成，为骈和而成，为抗菌活性必需部分，抗菌活性必需部分，-内酰胺环破坏后，内酰胺环破坏后，抗菌活性即减弱或消抗菌活性即减弱或消失；侧链则主要与抗失；侧链则主要与抗菌谱、耐酸、耐酶等菌谱、耐酸、耐酶等药理特性有关药理特性有关 天然青霉素天然青霉素：从青霉菌的培

5、养液中提取，：从青霉菌的培养液中提取，即生物即生物 合成，有合成，有F F、G G、K K、X X 及双氢及双氢F F 等等成分，其中以成分，其中以青霉素青霉素G G性质稳定，抗菌作用性质稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床；强，产量高，用于临床；半合成青霉素半合成青霉素：用人工合成的不同基团取：用人工合成的不同基团取代了天然青霉素母核上的侧链而获得。代了天然青霉素母核上的侧链而获得。青霉素青霉素G G简称青霉素，其侧链为苄基，故又简称青霉素，其侧链为苄基，故又名名苄青霉素苄青霉素。青霉素。青霉素G G是从青霉菌培养液中是从青霉菌培养液中提取的一种抗生素，常用其钠盐或钾盐，提取的一种抗生素，常用

6、其钠盐或钾盐，其其粉剂粉剂在室温中稳定，易溶于水；但在室温中稳定，易溶于水；但水溶水溶液液极不稳定，极不稳定，2020放置放置24h24h，抗菌活性迅速，抗菌活性迅速下降，且可生成与变态反应有关的降解产下降，且可生成与变态反应有关的降解产物青霉烯酸和青霉噻唑等，故应临用现配。物青霉烯酸和青霉噻唑等，故应临用现配。酸、碱、醇、重金属及氧化剂酸、碱、醇、重金属及氧化剂均可破坏青均可破坏青霉素，使其抗菌作用减弱或消失，应避免霉素，使其抗菌作用减弱或消失，应避免配伍应用。配伍应用。一、天然青霉素一、天然青霉素 青霉素青霉素 G G（Penicillin GPenicillin G）【体内过程】【体内过

7、程】1.1.不耐酸，口服吸收少且不规则不耐酸，口服吸收少且不规则，肌，肌注易吸收，有效血药浓度可维持注易吸收，有效血药浓度可维持4-6h4-6h。2.2.分布广，不易透过血脑屏障，但在炎症分布广，不易透过血脑屏障，但在炎症时可达到有效浓度。时可达到有效浓度。3.3.几乎以原型从肾排泄（肾小管分泌）。几乎以原型从肾排泄（肾小管分泌）。与丙磺舒合用，可与青霉素与丙磺舒合用，可与青霉素G G竞争肾小管分竞争肾小管分泌。泌。【抗菌作用】【抗菌作用】青霉素青霉素G G抗菌谱较窄，对多数革兰阳性菌、抗菌谱较窄，对多数革兰阳性菌、革兰阴性球菌、螺旋体和放线菌均有强大革兰阴性球菌、螺旋体和放线菌均有强大抗菌作

8、用。对多数革兰阴性杆菌作用较弱，抗菌作用。对多数革兰阴性杆菌作用较弱，对立克次体、真菌、病毒、原虫无效。对立克次体、真菌、病毒、原虫无效。1.1.革兰阳性球菌革兰阳性球菌 溶血性链球菌、肺炎链球溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、不产生青霉素酶的金菌、草绿色链球菌、不产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌（金葡菌）对青霉素高度敏黄色葡萄球菌（金葡菌）对青霉素高度敏感。但产生青霉素酶的金葡菌对之高度耐感。但产生青霉素酶的金葡菌对之高度耐药，肠球菌敏感性较差。药，肠球菌敏感性较差。2.2.革兰阳性杆菌革兰阳性杆菌 破伤风梭菌、白喉棒状杆破伤风梭菌、白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌等皆对青霉菌、炭疽杆

9、菌、产气荚膜杆菌等皆对青霉素敏感。素敏感。3.3.革兰阴性球菌革兰阴性球菌 脑膜炎奈瑟菌对青霉素高脑膜炎奈瑟菌对青霉素高度敏感，淋病奈瑟菌对青霉素耐药已较普度敏感，淋病奈瑟菌对青霉素耐药已较普遍，但仍有部分敏感。遍，但仍有部分敏感。4.4.螺旋体螺旋体 梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体对青霉素高度敏感。热螺旋体对青霉素高度敏感。5.5.放线菌放线菌 放线菌对青霉素敏感。放线菌对青霉素敏感。抗药性抗药性 最易对青霉素产生抗药性的细菌是金葡最易对青霉素产生抗药性的细菌是金葡菌，产生抗药性的机制是产生了青霉素酶菌，产生抗药性的机制是产生了青霉素酶抗菌特点：抗菌特点：1

10、.1.对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱；作用弱；2.2.对对G G+菌作用强，对菌作用强，对G G-杆菌作用弱杆菌作用弱;3.3.对人和动物毒性小，对真菌、病毒无对人和动物毒性小，对真菌、病毒无效。效。【临床应用】【临床应用】青霉素青霉素G G是最早应用于临床的抗生素，因具有抗菌是最早应用于临床的抗生素，因具有抗菌活性高、毒性低、价格低廉等优点，临床上仍可活性高、毒性低、价格低廉等优点，临床上仍可作为治疗敏感菌感染的作为治疗敏感菌感染的首选首选药物。药物。1.1.革兰阳性球菌感染革兰阳性球菌感染 溶血性链球菌引起的咽炎、溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、中

11、耳炎、丹毒、蜂窝织炎、猩红热、扁桃体炎、中耳炎、丹毒、蜂窝织炎、猩红热、心内膜炎等；心内膜炎等；肺炎链球菌引起的大叶性肺炎、肺炎链球菌引起的大叶性肺炎、急性和慢性支气管炎、脓胸、支气管肺炎等呼吸急性和慢性支气管炎、脓胸、支气管肺炎等呼吸道感染；道感染；草绿色链球菌引起的心内膜炎，应大草绿色链球菌引起的心内膜炎，应大剂量静脉滴注，以增加药物透入，并剂量静脉滴注，以增加药物透入，并合用庆大霉合用庆大霉素素增强疗效；增强疗效；敏感的金黄色葡萄球菌引起的疖、敏感的金黄色葡萄球菌引起的疖、痈、脓肿、骨髓炎、败血症等。痈、脓肿、骨髓炎、败血症等。2.2.革兰阴性球菌感染革兰阴性球菌感染 如脑膜炎奈瑟菌引如

12、脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎（流脑），青霉素起的流行性脑脊髓膜炎（流脑），青霉素和磺胺嘧啶并列为首选，但需大剂量。和磺胺嘧啶并列为首选，但需大剂量。3.3.革兰阳性杆菌感染革兰阳性杆菌感染 如破伤风、白喉、如破伤风、白喉、气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败血症的治疗。因青霉素血症的治疗。因青霉素G G对细菌产生的外毒对细菌产生的外毒素无效，故必须加用素无效，故必须加用抗毒素抗毒素血清。血清。4.4.螺旋体感染螺旋体感染 如梅毒、钩端螺旋体病、如梅毒、钩端螺旋体病、回归热等。回归热等。5.5.放线菌感染放线菌感染 如放线菌引起的局部肉芽如放线菌引起的局

13、部肉芽肿样炎症、脓肿、多发性瘘管及肺部感染、肿样炎症、脓肿、多发性瘘管及肺部感染、脑脓肿等，需大剂量、长疗程用药。脑脓肿等，需大剂量、长疗程用药。【不良反应】【不良反应】1.1.过敏反应过敏反应 为青霉素类最常见的不良反为青霉素类最常见的不良反应。各种类型的变态反应均可出现，应。各种类型的变态反应均可出现，以皮以皮肤粘膜过敏反应和血清病样反应多见肤粘膜过敏反应和血清病样反应多见，多，多不严重，停药后或服不严重，停药后或服H H1 1受体阻断药可消失。受体阻断药可消失。少数严重者可发生少数严重者可发生过敏性休克过敏性休克，在抗生素，在抗生素中其发生率最高，发生与发展迅猛，表现中其发生率最高，发生

14、与发展迅猛，表现为心悸、胸闷、面色苍白、出冷汗、脉搏为心悸、胸闷、面色苍白、出冷汗、脉搏细弱、血压下降，喉头水肿、呼吸困难、细弱、血压下降，喉头水肿、呼吸困难、抽搐和昏迷等，如抢救不及时可死于呼吸抽搐和昏迷等，如抢救不及时可死于呼吸和循环衰竭。和循环衰竭。防治措施为：防治措施为：详细询问药物详细询问药物过敏史过敏史，有青霉素过敏史者，有青霉素过敏史者禁用，有其他药物过敏史者慎用；禁用，有其他药物过敏史者慎用；初次使用、停药时间超过初次使用、停药时间超过24h24h以上或使用中以上或使用中更换批号者，使用前须作更换批号者，使用前须作皮肤过敏试验皮肤过敏试验，皮试阳性者禁用；皮试阳性者禁用；避免饥

15、饿时使用、避免滥用和局部应用；避免饥饿时使用、避免滥用和局部应用；注射液须临用前新鲜配制；注射液须临用前新鲜配制；注射后应观察注射后应观察30min30min，无不良反应时方可离，无不良反应时方可离开；开；用药前应做好用药前应做好抢救准备抢救准备；一旦发生过敏性休克，应立即皮下或肌内一旦发生过敏性休克，应立即皮下或肌内注射注射0.1%0.1%的的肾上腺素肾上腺素0.50.51ml1ml，严重者可，严重者可稀释后缓慢静脉注射或静脉滴注，必要时稀释后缓慢静脉注射或静脉滴注，必要时加用糖皮质激素和抗组胺药，同时采取吸加用糖皮质激素和抗组胺药，同时采取吸氧、人工呼吸等其他急救措施。氧、人工呼吸等其他急

16、救措施。2.2.赫氏反应赫氏反应 治疗梅毒或钩端螺旋体病时可出现治疗梅毒或钩端螺旋体病时可出现全身不适、寒战、发热、咽痛、心率加快等症状全身不适、寒战、发热、咽痛、心率加快等症状加重现象，可危及生命。可能是大量病原体被杀加重现象，可危及生命。可能是大量病原体被杀死后释放的物质所引起，一般发生于开始治疗后死后释放的物质所引起，一般发生于开始治疗后的的6 68h8h，于，于121224h24h消失。可用消失。可用小剂量分次给药小剂量分次给药的方法，也可用的方法，也可用糖皮质激素、地西泮糖皮质激素、地西泮预防给药以预防给药以减轻之。减轻之。3.3.鞘内注射或大剂量静脉给药可引起头痛、肌鞘内注射或大剂量静脉给药可引起头痛、肌肉震颤、抽搐、昏迷，称为肉震颤、抽搐、昏迷，称为青霉素脑病青霉素脑病，应予注，应予注意意 4.4.其它其它:肌内注射青霉素可出现肌内注射青霉素可出现局部刺激症状局部刺激症状，如红肿、疼痛、硬结甚至引起周围神经炎，钾盐如红肿、疼痛、硬结甚至引起周围神经炎，钾盐尤为严重。尤为严重。青霉素青霉素G G虽具有高效、低毒的优点，但其虽具有高效、低毒的优点，但其缺点缺点是：是：不耐酸，