药理学抗帕金森病药zyu061031.ppt

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1、Anti-Parkinsons disease drugs 尾状核尾状核壳核壳核 新纹状体新纹状体苍白球苍白球外侧部外侧部基底神经节基底神经节豆状核豆状核黑质黑质丘脑底核丘脑底核网状部网状部致密部致密部内侧部内侧部GPi-SNr复合物复合物(GPi）（SNr）帕金森病帕金森病(Parkinsons disease,PD)发病机制发病机制锥体外系黑质内多巴胺能神经元丧失锥体外系黑质内多巴胺能神经元丧失DA合成减少，纹状体内合成减少，纹状体内Ach相对增加，表现为相对增加，表现为兴奋性兴奋性ACh能神经过亢现象。能神经过亢现象。DopamineDopamineAcetylcholineAcetyl

2、cholineDopamineAcetylcholineAcetylcholine D1 D5受体五个受体亚型受体五个受体亚型 D1受体族受体族:激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶(cAMP)D1（D1A）、）、D5(D1B)D2受体族：受体族：与该酶无关与该酶无关 D2(D2A)、D3(D2B)、D4(D2C)PD病理主要涉及病理主要涉及D2受体，即受体，即D受体激动剂有受体激动剂有效。但效。但D受体对受体对D2受体有允许作用，即受体有允许作用，即D2受受体功能的表达须有体功能的表达须有D1受体的激动。受体的激动。位于位于DA能神经元突触前膜能神经元突触前膜 功能：功能：DA能神经元发放的冲动

3、后，再摄取突触能神经元发放的冲动后，再摄取突触间隙的间隙的DA，以中止神经细胞间的信息传递。，以中止神经细胞间的信息传递。PD病人早期病人早期DAT水平明显降低水平明显降低 意义：意义：、有助于、有助于PD的早期确诊的早期确诊 、有助于、有助于PD病因的阐明和预防病因的阐明和预防主要症状主要症状 典型的震颤为手指呈典型的震颤为手指呈“搓丸搓丸样样”。肌张力增高，呈齿轮样或铅管肌张力增高，呈齿轮样或铅管样强直。样强直。1877年年 Charcot 首先用颠茄首先用颠茄1961年年 Birkmayer 静注静注L-DP1962年年 Gerstenbrand 口服口服L-DP1967年年 Birkm

4、ayer L-DP+外周脱外周脱 羧酶抑制剂羧酶抑制剂1974年年 Calne 溴隐亭溴隐亭1975年年 Brikmayer MAO-B抑制剂抑制剂1981年年 Lieberman 多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂 1.提高脑内提高脑内DA功能的药物：功能的药物：（1）DA替代药物替代药物（2）促进突触体中的）促进突触体中的DA释放释放（3）DA受体激动剂受体激动剂 (4)抑制脑内抑制脑内DA主要代谢酶单胺氧化酶（主要代谢酶单胺氧化酶（MAO）和儿茶酚胺氧位甲基转移酶（和儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）。）。2.抗胆碱能药物：抗胆碱能药物：抑制纹状体内抑制纹状体内Ach系统的兴奋功系统的兴奋

5、功能，使能，使DA与与Ach趋于相对平衡。对缓解震颤效趋于相对平衡。对缓解震颤效果较好果较好1.多巴胺替代疗法的药物：多巴胺替代疗法的药物：（1）美多巴（）美多巴（Madopar）是左旋多巴与苄丝）是左旋多巴与苄丝肼呈肼呈4：1比例混合的制型。比例混合的制型。（2）心宁美）心宁美/息宁片（息宁片（Sinemet）是左旋多巴与）是左旋多巴与卡比多巴（卡比多巴（10：1或或4：1）的混合剂。）的混合剂。（3）水溶型美多巴）水溶型美多巴(弥散型弥散型)2.多巴胺受体激动剂：多巴胺受体激动剂：（1）多巴胺）多巴胺D2受体激动剂：溴隐亭受体激动剂：溴隐亭（2）多巴胺）多巴胺D1、D2双受体激动剂：硫丙麦

6、角林双受体激动剂：硫丙麦角林（Pergolide 培高利特）、阿朴吗啡。培高利特）、阿朴吗啡。（3）多巴胺）多巴胺D2.D3受体激动剂：罗匹尼罗、吡贝地受体激动剂：罗匹尼罗、吡贝地尔（尔（Piribedil 泰舒达）。泰舒达）。（4）多巴胺）多巴胺D2、D3、D4受体激动剂：普拉克索受体激动剂：普拉克索（Pramipexole）和他利克索（）和他利克索（Talipexol）（5）脯亮甘酰胺（）脯亮甘酰胺（PLG）调节突触后）调节突触后DA受体。受体。3.促进多巴胺释放剂：促进多巴胺释放剂：金刚烷胺金刚烷胺4.抑制多巴胺分解代谢药物：抑制多巴胺分解代谢药物：（1）单胺氧化酶（）单胺氧化酶（MAO

7、）抑制剂：左旋丙炔苯）抑制剂：左旋丙炔苯丙胺（丙胺（L-deprenyl,Selegiline 司来吉兰），拉扎司来吉兰），拉扎贝胺贝胺(Lazabemide),美氟吉兰美氟吉兰(metegiline)。（2）儿茶酚胺氧位甲基转移酶（）儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂：）抑制剂：托卡朋（托卡朋（Tolcapone，Tasmar 答是美）和恩他答是美）和恩他卡朋卡朋(Entacapone)。5.抗胆碱能药物：抗胆碱能药物：苯海索（安坦）、苯甲托苯海索（安坦）、苯甲托品、丙环定（开马君）、比哌立登（安克品、丙环定（开马君）、比哌立登（安克痉）痉）levodopa，CH2 CH NH2COO

8、HHOHOCH2 CH2 NH2HOHOLevodopaDopamineDopa decarboxylase 体内过程体内过程 临床应用临床应用1 1帕金森病治疗帕金森病治疗 2 2肝昏迷辅助治疗肝昏迷辅助治疗 早期：胃肠道反应：早期：胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲低下等恶心、呕吐、食欲低下等 心血管反应：心血管反应：直立性低血压、心律不齐直立性低血压、心律不齐长期：运动障碍：长期：运动障碍：运动过多症运动过多症 症状波动：症状波动：“开开-关现象关现象”精神症状精神症状:精神错乱精神错乱 (3)双相多动双相多动：表现为较突出的肌张力障碍：表现为较突出的肌张力障碍成分加上肢体抽动、投掷样动作混合

9、在一成分加上肢体抽动、投掷样动作混合在一起。主要见于起病年龄较轻的病人，较剂起。主要见于起病年龄较轻的病人，较剂峰多动少见，但比剂峰多动严重，处理起峰多动少见，但比剂峰多动严重，处理起来极为棘手。来极为棘手。处理原则是减少症状波动，但控释片可能处理原则是减少症状波动，但控释片可能并无帮助，应避免使用。可增加每次并无帮助，应避免使用。可增加每次L-DP剂量，单用剂量，单用DA受体激动剂，皮下注射阿朴受体激动剂，皮下注射阿朴吗啡吗啡(试验性治疗试验性治疗)等。等。一种症状波动现象，一种症状波动现象，“开开”的时相的时相PD症状减弱，伴多动；症状减弱，伴多动；“关关”的时相的时相症状加重。一旦产生则

10、左旋多巴应减量症状加重。一旦产生则左旋多巴应减量或停用或停用7至至10天天，使，使DA受体复敏后再受体复敏后再从小剂量开始服用；亦可改用从小剂量开始服用；亦可改用DA受体受体激动剂、激动剂、MAO-B抑制剂等。抑制剂等。1.稳定稳定L-DP血浆浓度：血浆浓度：a.可将每日左旋多巴的剂量分成多次小剂可将每日左旋多巴的剂量分成多次小剂量服用。量服用。b 可选用美巴多缓释剂和息宁控释剂，可可选用美巴多缓释剂和息宁控释剂，可减低血浆左旋多巴峰值浓度，并延长在减低血浆左旋多巴峰值浓度，并延长在治疗窗内的血浆左旋多巴浓度时间，减治疗窗内的血浆左旋多巴浓度时间，减少用药次数，消除运动功能波动少用药次数，消除

11、运动功能波动。2.改善改善L-DP吸收吸收:减少蛋白摄入减少蛋白摄入(每日每日1g/kg体重体重)、促进胃肠运动、促进胃肠运动、L-DP灌肠灌肠(试验性治疗试验性治疗)。3.增加脑内增加脑内DA浓度浓度:MAO-B抑制抑制剂剂,COMT抑制剂。抑制剂。4.加用加用DA受体激动剂受体激动剂:溴隐亭或培高利特溴隐亭或培高利特,间歇皮下注射或持续皮下灌注阿朴吗啡间歇皮下注射或持续皮下灌注阿朴吗啡(试验性治疗试验性治疗)。纠正诱发因素。纠正诱发因素。减少减少PD治疗药物：减少治疗药物：减少/停用抗胆停用抗胆碱药物或金刚烷；减少碱药物或金刚烷；减少/停用停用DA受体受体激动剂；将激动剂；将L-dopa减

12、至最低有效剂减至最低有效剂量。量。给予抗精神病药物：氯氮平等。给予抗精神病药物：氯氮平等。VBVB6 6能增强脑外多巴脱羧酶的作用而增加能增强脑外多巴脱羧酶的作用而增加 本品不良反应。本品不良反应。吩噻嗪类抗精神病药可阻断中枢多巴胺受体吩噻嗪类抗精神病药可阻断中枢多巴胺受体 引起帕金森综合症，对此本品无效。引起帕金森综合症，对此本品无效。多潘立酮（外周多潘立酮（外周DADA受体阻断药）不能通过受体阻断药）不能通过BBBBBB，可减少本品的外周不良反应。，可减少本品的外周不良反应。作用机制作用机制l 多巴脱羧酶（多巴脱羧酶（ADCC)ADCC)抑制药抑制药l 不能通过血脑屏障仅在外周发挥抑制多巴

13、脱不能通过血脑屏障仅在外周发挥抑制多巴脱 羧酶作用羧酶作用l 与左旋多巴合用可使左旋多巴更多进入中枢与左旋多巴合用可使左旋多巴更多进入中枢 生成多巴胺发挥作用生成多巴胺发挥作用l 抑制左旋多巴在外周生成多巴胺而减少了它抑制左旋多巴在外周生成多巴胺而减少了它 的外周不良反应的外周不良反应用法用法:carbidopacarbidopa与与levodopalevodopa之比之比 1:101:10合剂：合剂：sinemetsinemet（心宁美）（心宁美）L L多巴多巴多巴胺多巴胺二羟苯乙酸二羟苯乙酸三甲氧酪胺三甲氧酪胺高香草酸高香草酸MAOCOMTMAOCOMT 因此，早期应用因此，早期应用MAO

14、BI，保护黑质，保护黑质DA神神经元，延缓经元，延缓PD的发展。司来吉兰与左旋多巴合用，的发展。司来吉兰与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴的可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴的“开开关关”现象消失。本品又是抗氧化剂，阻滞现象消失。本品又是抗氧化剂，阻滞DA过多过多氧化应激过程中氧化应激过程中OH自由基的形式，保护自由基的形式，保护DA神经神经元，延缓元，延缓PD病情发展，尤其与维生素病情发展，尤其与维生素E合用有望合用有望成为早期成为早期PD首选药。首选药。1.可阻止可阻止DA的降解而加强多巴的疗效。的降解而加强多巴的疗效。2.主要有三种硝替卡朋，托卡朋（答是美）和主要有三

15、种硝替卡朋，托卡朋（答是美）和安托卡朋。安托卡朋。3.适用于长期应用复方多巴制剂后疗效减退、适用于长期应用复方多巴制剂后疗效减退、开关现象明显的开关现象明显的PD病人。用药后病人。用药后“开开”期明显延长。期明显延长。4.副作用副作用:运动障碍，恶心、肌痉挛、失眠、运动障碍，恶心、肌痉挛、失眠、转氨酶升高等。转氨酶升高等。DA受体激动剂的优点：受体激动剂的优点：1、可以绕过变性的神经元而直接激动、可以绕过变性的神经元而直接激动DA受体。受体。2、不依赖内源性、不依赖内源性DA及其合成酶的存在，及其合成酶的存在，可延长左旋多巴效果。可延长左旋多巴效果。3、半衰期长，有利于克服症状的波动。、半衰期

16、长，有利于克服症状的波动。4、对神经元有保护作用。、对神经元有保护作用。DA受体激动剂的缺点：受体激动剂的缺点：1、单独应用疗效不如左旋多巴。、单独应用疗效不如左旋多巴。2、也有一定的副作用如：消化道症状、直、也有一定的副作用如：消化道症状、直立性低血压、精神症状、红斑肢痛、血立性低血压、精神症状、红斑肢痛、血管收缩作用、肺及腹膜后纤维化及心包管收缩作用、肺及腹膜后纤维化及心包炎等。炎等。3、连续大量应用可产生很多受体脱敏而导、连续大量应用可产生很多受体脱敏而导致受体下调现象。致受体下调现象。35年后也会出现疗年后也会出现疗效减退。效减退。4、费用较高。、费用较高。罗匹尼罗罗匹尼罗(ropinirole)非麦角类选择性非麦角类选择性D2类受体激动剂类受体激动剂,作作用较溴隐亭强。用较溴隐亭强。普拉克索普拉克索(pramipexole)非麦角类选择性非麦角类选择性D2类受体激动剂类受体激动剂,可可显著地改善后期的关期状态。显著地改善后期的关期状态。高效、直接作用的高效、直接作用的DA受体激动剂，对于受体激动剂，对于迅速缓解病人的开关现象和肌张力障碍等有迅速缓解病人的开关现象和肌张力障碍等