诺氟沙星的制药工艺.ppt

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1、布洛芬的制药合成工艺诺氟沙星Norfloxacin 化学名：化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihrdro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid)。物理性状：物理性状：白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦，可吸湿，见光颜色渐深。易溶于醋酸及氢氧化钠溶液中。熔点218224。药理作用：药理作用：本品为喹诺酮类抗生素，对革兰氏阴性菌和阳性菌、金黄葡萄球菌、绿脓杆菌和大肠杆菌等引起的急性感染有显著疗效。对一些耐青霉素、头孢菌素和庆大霉素的菌株也

2、有效。结构分析：诺氟沙星结构中1位和7位的C-N键是切断的首选，乙基和哌嗪基可以在成环之后引入。按成环时是否已引入哌嗪基，诺氟沙星的合成路线可分为两种：1.1.先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线2.2.先合成或引入哌嗪基再合成喹诺酮酸的合成先合成或引入哌嗪基再合成喹诺酮酸的合成路线路线合成路线一：合成路线一：3-3-氯氯-4-4-氟苯胺与氟苯胺与2-2-乙氧亚甲基丙二酸二乙酯乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME,di(EMME,die ethyl 2-(thyl 2-(e ethoxythoxym methylene)ethylene)m malonate)alona

3、te)反应，再反应，再经经Gould JacobsGould Jacobs反应合成喹诺酮酸酯。反应合成喹诺酮酸酯。一、先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基 以3-氯-4-氟苯胺为原料优点：原料易得 收率较高 成本较低 反应原料EMME沸点较高,需高温真空蒸馏才能得到。环合反应温度高 哌嗪缩合收率较低，生成氯哌酸副产物缺点：合成路线二：合成路线二：3-3-氯氯-4-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯反应氟苯胺与原甲酸三乙酯反应分析：此法避免了使用EMME，但也有一些副产物，用于合成喹诺酮酸酯收率较低，质量较差。而且环合时需要250260的高温，能耗较大。改进：改进：目前生产上多采用酯与硼化物制成螯合物,再哌嗪化,因

4、4-羧基氧原子的P电子向硼原子空轨道上转移,使它的负电效应增大,从而大大活化了7-位氯原子,提高了取代反应的化学区域专一性。在哌嗪缩合时加入硼化物可使缩合收率提高到90%以上。合成路线三：合成路线三：3-3-氯氯-4-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯和氟苯胺与原甲酸三乙酯和 乙酰乙酸乙酯（三乙）反应乙酰乙酸乙酯（三乙）反应分析：此法使用乙酰乙酸乙酯三乙降低了成本，减少了能耗。二、先合成或引入哌嗪基再合成喹诺酮酸1 1、以、以2-2-氟苯胺为原料合成氟苯胺为原料合成合成路线图如下：合成路线图如下：2 2、以、以3-3-氨基氨基-4-4-氟硝基苯为原料合成氟硝基苯为原料合成合成路线图如下：合成路线图如下：3 3、以、以2-2-氯氯-4-4-氨基氨基-5-5-氟苯甲酸乙酯为原料氟苯甲酸乙酯为原料合成合成合成路线图如下：合成路线图如下：以上先引入哌嗪环的方法一般收率较低，还处在实验室研究阶段！目前,国内外通常以3-氯-4-氟苯胺为起始原料,与原甲酸三乙酯、丙二酸二乙酯环合后经乙基化、水解、哌嗪缩合、精制等步骤最终制得诺氟沙星。（路线二）也有以3-氯-4-氟苯胺和2-乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)直接作为起始原料制得中间体3-氯-4-氟苯胺基甲叉基丙二酸二乙酯 （路线一）现状：现状：谢谢观看！