抑制细菌蛋白质合成的抗菌药 .ppt

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1、1抑制细菌蛋白质合成的抗菌药抑制细菌蛋白质合成的抗菌药大环内酯类大环内酯类林可霉素类林可霉素类 四环素类四环素类氨基糖苷类氨基糖苷类 氯霉素氯霉素 甘氨酰四环素甘氨酰四环素 奎奴普丁奎奴普丁 达福普汀达福普汀 利奈唑胺利奈唑胺 一、氨基糖苷类一、氨基糖苷类二、大环内酯类二、大环内酯类三、林可霉素类三、林可霉素类四、氯霉素类四、氯霉素类五、四环素类五、四环素类DrugYearSource organismStreptomycin1944Streptomyces griseusNeomycin1949Streptomyces fradiaeKanamycin1957Streptomyces kan

2、amyceticusParomomycin1959Streptomyces rimosusSpectinomycin1962Streptomyces spectabilisGentamicin1963Micromonospora purpureaTobramycin1968Streptomyces tenebrariusSisomicin1972Micromonospora inyoensisAmikacin1972Semisynth deriv of kanamycinNetilmicin1975Semisynth deriv of sisomicinTHE AMINOGLYCOSIDES:

3、1944-19755n 结构结构：由氨基环醇与氨基糖分子由配糖键连接成苷。由氨基环醇与氨基糖分子由配糖键连接成苷。n 来源来源：天然类（由链霉菌产生）天然类（由链霉菌产生）：如如链霉素链霉素、新霉素、卡那霉、新霉素、卡那霉素、素、妥布霉素妥布霉素等等 ；（由小单胞菌产生）如（由小单胞菌产生）如庆大霉素庆大霉素、西索米、西索米星、小诺米星、福提米星等星、小诺米星、福提米星等 半合成类半合成类：由某些天然氨基苷类经改造结构获得，卡那霉由某些天然氨基苷类经改造结构获得，卡那霉素素-阿米卡星，西索米星阿米卡星，西索米星-奈替米星等。奈替米星等。n 用药注意用药注意：与与-内酰胺类合用时不能混合于同一容

4、器内酰胺类合用时不能混合于同一容器6氨基糖苷类药物共性氨基糖苷类药物共性n作用机制作用机制抑制细菌蛋白质抑制细菌蛋白质合成全过程合成全过程使细菌胞膜使细菌胞膜缺损导致胞缺损导致胞膜通透性增膜通透性增加加7n耐药机制耐药机制 膜通透性降低膜通透性降低 产生钝化酶产生钝化酶 靶位的修饰靶位的修饰 8n抗菌谱：抗菌谱：静止期杀菌静止期杀菌 需氧的需氧的 G-杆菌杆菌（包括绿脓杆菌）（包括绿脓杆菌）对对MRSA和和MRSE有效有效 耐酸性结核杆菌耐酸性结核杆菌 链霉素（第一个用于临床的抗结核药）链霉素（第一个用于临床的抗结核药）阿米卡星阿米卡星9n体内过程体内过程 口服难吸收，注射口服难吸收，注射 分

5、布分布 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率血药浓度血药浓度10-50倍倍（肾毒性）（肾毒性）透过胎盘，不能透过血脑屏障透过胎盘，不能透过血脑屏障 排泄排泄 以原形经肾小球滤过排出，以原形经肾小球滤过排出，T1/2在肾衰竭时比正常在肾衰竭时比正常人延长人延长20-30倍倍10n不良反应不良反应（危险因素）（危险因素）连续使用连续使用5天以上天以上 剂量过大剂量过大老人或小孩老人或小孩肾功能不全肾功能不全 联合使用袢利尿剂或肾毒性药物联合使用袢利尿剂或肾毒性药物需监测血药浓度需监测血药浓度.1）耳毒性）耳毒性p 前庭功能损害前庭功能损害：眩晕、头晕眩晕、头晕、恶心、呕吐、恶心、呕吐、眼球震颤等眼球震颤等

6、p 耳蜗神经损害耳蜗神经损害：耳鸣、听力减退或耳鸣、听力减退或永久性永久性耳聋耳聋机制：可能是内耳淋巴液中药物浓度机制：可能是内耳淋巴液中药物浓度过高，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞过高，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的糖代谢和能量利用，导致的糖代谢和能量利用，导致Na+-K+ATP 功能障碍，造成毛细胞损伤功能障碍，造成毛细胞损伤预防：预防：1、观察、询问早期症状。定期检查听力。、观察、询问早期症状。定期检查听力。2、禁与其他耳毒性药物如万古霉素、速尿、甘露醇等合用。、禁与其他耳毒性药物如万古霉素、速尿、甘露醇等合用。3、H1受体阻断剂可掩盖耳毒性，避免合用。受体阻断剂可掩盖耳毒性，避免合用。4、老

7、人慎用，禁用于孕妇、儿童。、老人慎用，禁用于孕妇、儿童。2）肾毒性）肾毒性p 损害近曲小管上皮细胞损害近曲小管上皮细胞 轻轻：肾小管肿胀：肾小管肿胀 重重：肾急性坏死：肾急性坏死1.定期肾功能检查定期肾功能检查 2.肾功能损害者慎用、禁用肾功能损害者慎用、禁用3.避免与肾毒性药物合用。避免与肾毒性药物合用。3）神经肌肉麻痹）神经肌肉麻痹p 心肌抑制、血压下降、呼吸衰竭心肌抑制、血压下降、呼吸衰竭p 与剂量及给药途径有关。机制是：与突与剂量及给药途径有关。机制是：与突触前膜上触前膜上“钙结合部位钙结合部位”结合，从而阻止结合，从而阻止Ach释放，神经肌肉传导阻断释放，神经肌肉传导阻断p 防治防治

8、：避免静注避免静注 or 过快的静滴过快的静滴;避免合用肌松药；避免合用肌松药；用钙剂和新斯的明治疗用钙剂和新斯的明治疗。4）过敏反应）过敏反应p 链霉素过敏性休克发生率仅次于链霉素过敏性休克发生率仅次于PG14常用药常用药链霉素（链霉素（streptomycin）n最早用于临床的氨基糖苷类药物，也是第一个用于临床的最早用于临床的氨基糖苷类药物，也是第一个用于临床的抗结核药（需与其它抗结核药合用），对抗结核药（需与其它抗结核药合用），对G-杆菌作用强大，杆菌作用强大，对铜绿假单胞菌无效对铜绿假单胞菌无效n鼠疫与土拉菌病（兔热病）的鼠疫与土拉菌病（兔热病）的首选药首选药 +四环素四环素n心内膜炎

9、心内膜炎+青霉素或氨苄西林青霉素或氨苄西林n过敏反应：过敏性休克过敏反应：过敏性休克 现用现配现用现配n肾损害最轻肾损害最轻15庆大霉素庆大霉素（genetamicin）n多种多种G-杆菌包括绿脓杆菌感染杆菌包括绿脓杆菌感染n+羧苄西林羧苄西林 绿脓杆菌感染绿脓杆菌感染，不可混滴，不可混滴 n+羧苄西林羧苄西林/头孢菌素头孢菌素:未明原因的未明原因的G-杆菌混合感染杆菌混合感染n口服口服:泌尿系和肠道术前预防和术后感染泌尿系和肠道术前预防和术后感染n肾毒性较高，耳毒性以前庭损伤为主肾毒性较高，耳毒性以前庭损伤为主16卡那霉素卡那霉素（kanamycin）抗菌谱与链霉素相似。抗结核二线药抗菌谱与

10、链霉素相似。抗结核二线药毒性大、易耐药。现较少应用，毒性大、易耐药。现较少应用，妥布霉素妥布霉素（tobramycin）对绿脓杆菌抗菌作用强对绿脓杆菌抗菌作用强，是庆大霉素，是庆大霉素2-52-5倍倍，对庆大霉素耐药者仍有效，对庆大霉素耐药者仍有效 不良反应不良反应 庆大霉素庆大霉素17阿米卡星阿米卡星（amikacin，丁胺卡那霉素）丁胺卡那霉素）抗菌谱最广抗菌谱最广的氨基糖苷类，的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均有效对结核、绿脓杆菌均有效对肠道对肠道G-杆菌、绿脓杆菌产生的钝化酶稳定杆菌、绿脓杆菌产生的钝化酶稳定与与-内酰胺合用有协同作用内酰胺合用有协同作用不良反应较轻，但仍可致听力损害。不

11、良反应较轻，但仍可致听力损害。用于治疗对其他氨基糖苷类耐药菌株（包括绿脓杆菌）用于治疗对其他氨基糖苷类耐药菌株（包括绿脓杆菌）所引起的感染。所引起的感染。一、氨基糖苷类一、氨基糖苷类二、大环内酯类二、大环内酯类三、林可霉素类三、林可霉素类四、氯霉素类四、氯霉素类五、四环素类五、四环素类19n基本结构基本结构：14-16元大环内酯环元大环内酯环u第一代第一代 红霉素红霉素 乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素 麦迪霉素麦迪霉素 吉他霉素吉他霉素u第二代第二代 罗红霉素罗红霉素 阿奇霉素阿奇霉素 克拉霉素克拉霉素 罗他霉素罗他霉素u第三代第三代 泰里霉素泰里霉素 喹红霉素喹红霉素20n第二代特点（与第一代比）

12、第二代特点（与第一代比）1）对胃酸）对胃酸稳定稳定，生物利用度，生物利用度提高提高；2）血药浓度及组织浓度）血药浓度及组织浓度高高；3）半衰期）半衰期延长延长；4）抗菌谱更）抗菌谱更广广，抗菌活性增，抗菌活性增强强；5）有良好的）有良好的抗生素后效应抗生素后效应和和免疫调节免疫调节功能；功能；6）主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染；）主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染；7）不良反应较）不良反应较少少21n抗菌作用机制抗菌作用机制 抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成（与核蛋白体与核蛋白体50s亚基呈不可逆的亚基呈不可逆的结结合）（结合位点与合）（结合位点与林可霉素林可霉素和和氯霉素氯霉素非常接近，非常

13、接近，合用可合用可发生竞争性拮抗作用，并增加细菌耐药性发生竞争性拮抗作用，并增加细菌耐药性）快速抑菌剂，高浓度可杀菌快速抑菌剂，高浓度可杀菌 哺乳动物的核糖体与细菌核糖体构成不同哺乳动物的核糖体与细菌核糖体构成不同，故该类药对故该类药对哺乳动物几乎无影响。哺乳动物几乎无影响。22n耐药耐药 特点：1.1.易耐药，停药易恢复；易耐药，停药易恢复；2.2.存在不完全交叉耐药性存在不完全交叉耐药性。对对红霉素红霉素耐药的菌株对其他第一代大环类仍敏感。耐药的菌株对其他第一代大环类仍敏感。对第一代大环类耐药的菌株对对第一代大环类耐药的菌株对第二代仍敏感第二代仍敏感。对第二代大环类耐药的菌株对对第二代大环

14、类耐药的菌株对第一代也耐药第一代也耐药。机制：改变靶位结构；产生灭活酶；主动流出增加；改变靶位结构；产生灭活酶；主动流出增加；n抗菌谱抗菌谱:与与PG相似，用于相似，用于PG过敏或对过敏或对PG耐药。耐药。军团杆菌病军团杆菌病 n临床应用临床应用 耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素过敏耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素过敏的患者；的患者；军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、白喉军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、白喉带菌者带菌者首选首选；也可用于其他革兰阳性菌所致感染以及放线菌病、也可用于其他革兰阳性菌所致感染以及放线菌病、梅毒等的治疗。梅毒等的治疗。25n体内过程体内过程 可被胃

15、酸破坏（肠衣片）可被胃酸破坏（肠衣片）分布：分布：广泛（除脑脊液），可透过胎盘；广泛（除脑脊液），可透过胎盘；红霉素能进入前列腺红霉素能进入前列腺，并聚积在肝脏，并聚积在肝脏 代谢：代谢：肝肝 排泄：排泄：胆汁、肠肝循环胆汁、肠肝循环 肾肾 碱化尿液，增强抗菌能力，治疗泌尿系统感染碱化尿液，增强抗菌能力，治疗泌尿系统感染26n不良反应不良反应 胃肠道反应胃肠道反应(antibiotic-associated colitis reported；伪膜性肠炎伪膜性肠炎)：口服红霉素偶可致肠道菌株口服红霉素偶可致肠道菌株（难辨的梭状芽胞杆菌）（难辨的梭状芽胞杆菌）失调引起伪膜性肠炎。失调引起伪膜性肠炎

16、。用用万古霉素、甲硝唑万古霉素、甲硝唑治疗治疗)属二重感染。过敏反应过敏反应 肝损害：肝损害：红霉素酯化物表现：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性红霉素酯化物表现：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等处理：停药可恢复正常黄疸等处理：停药可恢复正常 一、氨基糖苷类一、氨基糖苷类二、大环内酯类二、大环内酯类三、林可霉素类三、林可霉素类四、氯霉素类四、氯霉素类五、四环素类五、四环素类28n作用机制和耐药机制同大环内酯类药物；作用机制和耐药机制同大环内酯类药物；n抗菌谱：较窄抗菌谱：较窄 G+和厌氧菌和厌氧菌 强：强：G+球菌（耐青霉素金葡菌、链球菌、肺炎球菌）球菌（耐青霉素金葡菌、链球菌、肺炎球菌）敏感的敏感的 G+杆菌（白喉杆菌）杆菌（白喉杆菌）厌氧菌厌氧菌 克林霉素作用最强（强于灭滴灵）克林霉素作用最强（强于灭滴灵）n主要特点主要特点：骨组织分布浓度高骨组织分布浓度高 应用：应用：金葡菌性急慢性骨髓炎，关节感染（首选）金葡菌性急慢性骨髓炎，关节感染（首选）厌氧菌与需氧菌的混合感染。厌氧菌与需氧菌的混合感染。n主要不良反应：主要不良反应：胃肠道反应（胃肠道反应（伪膜性肠炎）；伪膜性肠炎）；中性