第08章杂环类药物的分析.ppt

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1、一、结构与性质一、结构与性质 1.吡啶环 弱碱性弱碱性 pKb8.8，非水碱量法含量测定或沉淀反应鉴别非水碱量法含量测定或沉淀反应鉴别 吡啶环可发生开环反应吡啶环可发生开环反应，可用于吡啶类药物的鉴别，可用于吡啶类药物的鉴别 2.取代基：（1）异烟肼 位上酰肼基 弱酸性弱酸性 非水酸量法非水酸量法 还原性还原性 鉴别或氧化还原滴定法含量测定鉴别或氧化还原滴定法含量测定 可可与某些羰基试剂发生缩合反应与某些羰基试剂发生缩合反应 鉴别或比色法含量测定鉴别或比色法含量测定 酰胺键易水解酰胺键易水解引入特殊杂质引入特殊杂质游离肼游离肼 （3）丙硫异烟胺 位上硫代甲酰胺基 易水解，易水解，加酸水解后，释

2、放出硫化氢，能使湿润的醋酸铅试加酸水解后，释放出硫化氢，能使湿润的醋酸铅试纸显黑色，故可以此进行鉴别。纸显黑色，故可以此进行鉴别。3.UV3.UV和和IR IR（2）尼可刹米 位上酰胺基 易水解，易水解，遇碱水解后，释放出具有碱性的二乙胺，能使湿润遇碱水解后，释放出具有碱性的二乙胺，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色，故可以此进行鉴别。的红色石蕊试纸变蓝色，故可以此进行鉴别。二、鉴别试验二、鉴别试验（一）吡啶环的反应 1.沉淀反应 （1）与氯化汞的反应）与氯化汞的反应 白色异烟肼尼可刹米2HgCl（2）与铜盐的反应）与铜盐的反应尼可刹米尼可刹米 ChP（2000）草绿色尼可刹米SCNNHCuSO44

3、【鉴别鉴别】（3）取本品）取本品 2 滴，加水滴，加水 1 ml，摇匀，加硫酸铜试液，摇匀，加硫酸铜试液 2 滴与硫氰酸胺试液滴与硫氰酸胺试液 3 滴，即生成草绿色沉淀。滴，即生成草绿色沉淀。2.吡啶环的开环反应 适用于吡啶适用于吡啶 、未取代，以及未取代，以及 、为烷基或羧基的衍生物为烷基或羧基的衍生物（1）戊烯二醛反应尼可刹米尼可刹米 ChP（2000）【鉴别鉴别】（2）取本品）取本品 1 滴，加水滴，加水 50 ml，摇匀，分取，摇匀，分取 2 ml，加溴化氰试液加溴化氰试液 2 ml与与 2.5%苯胺溶液苯胺溶液 3 ml，摇匀，溶液渐显，摇匀，溶液渐显黄色。黄色。黄色戊烯二醛衍生物溴

4、化氰尼可刹米苯胺 OH2NCONHNH2KMnO4或溴水NCOOH淡红红色联苯胺戊烯二醛衍生物黄黄棕色苯胺戊烯二醛衍生物异烟肼：异烟肼：（2）二硝基氯苯反应 异烟腙异烟腙 ChP（2000）【鉴别鉴别】取异烟腙约取异烟腙约50 mg，加，加2,4二硝基氯苯二硝基氯苯50 mg与乙醇与乙醇3 m1，置水浴中煮沸，置水浴中煮沸23 min，加，加10氢氧化钠溶液氢氧化钠溶液2滴，静置滴，静置后，即显鲜明的红色。后，即显鲜明的红色。NCOONaNaOHNCONHN CHOCH3OH鲜明的红色乙醇二硝基氯苯，异烟腙滴，静置2NaOH%10min3242OH2 4 乙醇异烟肼，二硝基氯苯紫红色（二）酰肼

5、基团的反应 1.还原反应32AgNOAgN异烟肼（黑色、银镜）异烟肼异烟肼 ChP（2000）【鉴别鉴别】（2）取异烟肼约）取异烟肼约10 mg，置试管中，加水，置试管中，加水2 ml溶解溶解后，加氨制硝酸银试液后，加氨制硝酸银试液1 m1，即发生气泡与黑色浑浊，并在试，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。管壁上生成银镜。（红色）异烟肼SeSeO22.缩合反应 测定熔点异烟腙（黄色）香草醛异烟肼、OH2NCONHNH2+CHOOHOCH3H2ONCONH N CHOCH3OH 异烟肼异烟肼 ChP（2000）【鉴别鉴别】（1）取本品约）取本品约0.1 g，加水，加水5 ml溶解后，加溶

6、解后，加10香草香草醛的乙醇溶液醛的乙醇溶液1 m1，摇匀，微热，放冷，即析出黄色结晶，滤，摇匀，微热，放冷，即析出黄色结晶，滤过，用稀乙醇重结晶，在过，用稀乙醇重结晶，在105干燥后，测定熔点，其熔点为干燥后，测定熔点，其熔点为228231，熔融时同时分解。，熔融时同时分解。（三）分解产物的反应 二乙胺尼可刹米NaOH1.尼可刹米尼可刹米 ChP（2000）【鉴别鉴别】（1）取本品）取本品 10 滴，加氢氧化钠试液滴，加氢氧化钠试液 3 ml，加热，加热，即发生二乙胺的臭气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。即发生二乙胺的臭气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。2.丙硫异烟胺丙硫异烟胺 ChP（20

7、00）【鉴别鉴别】（1）取本品约）取本品约 50 mg，加盐酸溶液（，加盐酸溶液（9100）3 ml，缓缓加热，发生的气体可使湿润的醋酸铅试纸显黑色。缓缓加热，发生的气体可使湿润的醋酸铅试纸显黑色。（黑色）丙硫异烟胺PbSPb(Ac)SHSHHCl222（四）紫外吸收光谱特征 丙硫异烟胺丙硫异烟胺 ChP（2000）【鉴别鉴别】（1）取本品，加乙醇制成每）取本品，加乙醇制成每1 ml 中含中含 20 g 的的溶液，溶液，照分光光度法（附录照分光光度法（附录A）测定，在）测定，在 291 nm 的波长处有最大吸的波长处有最大吸收，吸收度约为收，吸收度约为0.78。（五）（五）IR尼可刹米尼可刹米

8、 ChP（2000）【鉴别鉴别】（4）本品的红外吸收图谱应与对照的图谱（光谱集）本品的红外吸收图谱应与对照的图谱（光谱集 135 图）一致。图）一致。三、杂质检查三、杂质检查 杂质来源杂质来源 原料引入、降解产生原料引入、降解产生 （一）异烟肼中游离肼的检查（一）异烟肼中游离肼的检查 薄层色谱法（薄层色谱法（TLC）ChP（2000）杂质对照品法杂质对照品法 取本品，加水制成每取本品，加水制成每 1ml 中含中含 50mg的溶液，作为供试品溶液。的溶液，作为供试品溶液。另取硫酸肼加水制成每另取硫酸肼加水制成每 1ml中含中含 0.20mg（相当于游离肼（相当于游离肼50g 的溶液，的溶液，作为

9、对照溶液。吸取供试品溶液作为对照溶液。吸取供试品溶液 10l 与对照溶液与对照溶液 2l 分别点于同一分别点于同一硅胶薄层板（用羧甲基纤维素钠溶液制备）上，以异丙醇丙酮硅胶薄层板（用羧甲基纤维素钠溶液制备）上，以异丙醇丙酮（3 2）为展开剂，展开后，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试）为展开剂，展开后，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液，液，15min后检视，后检视，在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的位置上，在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的位置上，不得显黄色斑点。不得显黄色斑点。%02.0%100105021050%1003供试品量允许杂质存在的最大量L（二）尼可刹米中有关物质的检查（

10、二）尼可刹米中有关物质的检查 ChP（2000）TLC 高低浓度对比法高低浓度对比法 配制两种不同浓度的对照溶液配制两种不同浓度的对照溶液四、含量测定四、含量测定（一）异烟肼的含量测定 1.氧化还原滴定法（1）溴酸钾法）溴酸钾法 ChP（2000）原料及制剂）原料及制剂NCONHNH23+2KBrO3HClNCOOH3+3 N2+3 H2O+2 KBr反应摩尔比反应摩尔比 3 2 30.01667 137.143.429/2ABbTCMmg mLa 取本品约取本品约 0.2g，精密称定，置，精密称定，置 100ml量瓶中，加水使溶解量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取并稀释至刻度，摇

11、匀；精密量取25m1，加水，加水50m1、盐酸、盐酸20ml与甲基橙指示剂与甲基橙指示剂1滴，用溴酸钾滴定液（滴，用溴酸钾滴定液（0.01667mo1/L）缓缓）缓缓滴定（温度保持在滴定（温度保持在1825）至粉红色消失。每）至粉红色消失。每1ml的溴酸钾的溴酸钾滴定液（滴定液（0.01667mol/L）相当于）相当于3.429mg的的C6H7N3O。（2）溴量法 反应摩尔比 1 4mlmg429.3414.1371.0ncMTNCONHNH2+2 Br2+H2OHClNCOOH+N2+4HBr（3）剩余碘量法 反应摩尔比 1 4NCONHNH2+2+NCOOH+N2+4NaI+5I25NaH

12、CO3CO2+4H2O2.非水溶液滴定法（1）非水酸量法（2）非水碱量法（二）尼可刹米的含量测定 1.非水溶液滴定法非水溶液滴定法 ChP（2000）原料）原料 2.紫外分光光度法紫外分光光度法 ChP（2000）注射液）注射液 内容量移液管内容量移液管 用内容量移液管精密量取本品用内容量移液管精密量取本品1m1，置，置 100ml 量瓶中，用量瓶中，用 0.5 硫酸溶液分次洗涤移液管内壁，洗液并入量瓶中，加硫酸溶液分次洗涤移液管内壁，洗液并入量瓶中，加0.5硫酸溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，加硫酸溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，加0.5硫硫酸溶液稀释成每酸溶液稀释成每1ml中约含尼

13、可刹米中约含尼可刹米20g的溶液，在的溶液，在263nm的的波长处测定吸收度，按波长处测定吸收度，按C10H14N2O的吸收系数（的吸收系数（）为）为292计算，即得。计算，即得。1%1cmE（三）异烟腙的含量测定 非水溶液滴定法非水溶液滴定法 电位法指示终点电位法指示终点 ChP（2000）原料及片剂）原料及片剂（四）丙硫异烟胺的含量测定 1.非水溶液滴定法非水溶液滴定法 ChP（2000）原料）原料 2.银量法银量法 ChP（2000）片剂）片剂 取本品取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于丙片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于丙硫异烟胺硫异烟胺0.3g）置具塞锥形瓶中

14、，加丙酮）置具塞锥形瓶中，加丙酮20ml使丙硫异烟胺溶使丙硫异烟胺溶解，精密加入硝酸银滴定液（解，精密加入硝酸银滴定液（0.1mo1/L）50m1，摇匀，放置，摇匀，放置15min，加水，加水50m1、硝酸、硝酸3m1、硝基苯、硝基苯5ml与硫酸铁铵指示液与硫酸铁铵指示液2m1，用硫氰酸铵滴定液（，用硫氰酸铵滴定液（0.1mo1/L）滴定，并将滴定的结果）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每用空白试验校正。每lml的硝酸银滴定液（的硝酸银滴定液（0.1mo1/L）相当于）相当于9.014mg的的C9H12N2S。97：132用于吡啶类药物鉴别的开环反应有()A.茚三酮反应B戊烯二醛反应C坂口

15、反应D.硫色素反应E二硝基氯苯反应 1.能和2,4一二硝基氯苯发生呈色反应的药物是()A.异烟腙B.硫酸奎宁C.阿莫西林D.四环素E.炔孕酮 2.能和硫酸铜及硫氰酸铵反应，生成草绿色沉淀的药物为()A.对乙酰氨基酚B.异烟肼C.尼可刹米D.地西泮E.维生素E 3.溴酸钾法测定异烟肼含量的方法是()A.属于氧化还原滴定法 B.lmol溴酸钾相当于3/2mol的异烟肼 C.采用永停滴定法指示终点 D.在HCl酸性条件下进行滴定4.异烟肼可由原料反应不完全或贮藏中的降解反应而引入哪种杂质()A.间氨基酚B.水杨酸C.对氨基苯甲酸D.游离肼E.其他甾体 5.可用于异烟肼鉴别的反应有()A.与氨制硝酸银

16、的反应B.戊烯二醛反应C.坂口反应D.硫色素反应E.二硝基氯苯反应 一、结构与性质一、结构与性质1.硫氮杂蒽母核（1）含S、N的三环共轭的大体系，S、N与苯环形成p-共轭具有紫外吸收光谱特征 10987654321NS （2）硫氮杂蒽环上硫原子为-2价，具有还原性，易氧化呈色 （3）硫氮杂蒽环上硫原子有两对孤对电子，易与金属离子络合呈色 2.取代基 R：脂烃胺基、哌嗪基，具碱性 R：卤素 XXC一定方法破坏（二）性质 1.紫外与红外吸收光谱紫外与红外吸收光谱 本类药物的紫外特征吸收，主要本类药物的紫外特征吸收，主要由由母核三环的母核三环的系统系统所产生，一般具有所产生，一般具有三个峰值三个峰值。即在。即在 204209nm（205nm附近）、附近）、250265nm（254nm附近）和附近）和300325nm（300nm附近）。附近）。最强峰多在最强峰多在 250265nm。2位上的取代基（位上的取代基（R）不同，会引起吸收峰发生位移。）不同，会引起吸收峰发生位移。其结构中其结构中-2 价的硫，易氧化，氧化产物砜及亚砜有四个吸价的硫，易氧化，氧化产物砜及亚砜有四个吸收峰。收峰。吩噻嗪类