总甲状腺素检测试剂注册技术审查指导原则（2019年 ）.docx

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1、总甲状腺素检测试剂注册技术审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对总甲状腺素检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。本指导原则是对总甲状腺素检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认

2、知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围总甲状腺素检测试剂是指利用抗原抗体反应的免疫学方法对人血清、血浆中的总甲状腺素（Totalthyroxine,TT4）进行体外定量检测的试剂。本指导原则适用于以竞争法为原理定量检测TT4的试剂，包括以酶标记、（电）化学发光标记、（时间分辨）荧光标记等标记方法，以微孔板、管、磁颗粒、微珠和塑料珠等为载体的定量检测TT4的免疫分析试剂，不适用于以胶体金标记TT4试纸条、用I等放射性同位素标记的各类TT4放射免疫或免疫放射试剂。根据体外诊断试剂注册管理办法（国家食品药品监督管理总局令第5

3、号）、体外诊断试剂注册管理办法修正案（国家食品药品监督管理总局令第30号）和食品药品监管总局关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知（食药监械管2013）242号），总甲状腺素检测试剂应按照第二类医疗器械管理，分类编码为6840o本指导原则适用于进行首次注册申报和相关许可事项变更的产品。二、注册申报资料要求（一）综述资料综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性方面的说明、有关产品主要研究结果的总结评价以及同类产品在国内外上市情况介绍等内容，其中同类产品上市情况介绍部分应着重从方法学、检出限、线性范围、准确度、参考区间及临床适用范围等方面写明拟申报产品与目前市场上已获批准的同类产品之间

4、的主要区别。综述资料是注册申报资料的重要组分之一，其内容应符合体外诊断试剂注册管理办法和关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）的相关要求。相关描述应至少包含如下内容：1.产品预期用途及与预期用途相关的临床适应症背景情况1.1甲状腺素（T4）的介绍甲状腺素（T4）,即3,53$-四碘甲腺原氨酸，分子量约为776.93道尔顿，是甲状腺腺体分泌的主要激素，以游离形式释放进入血循环中，绝大多数（99%以上）与血浆中的蛋白质结合，称为结合态，还有极微量的T4未与血浆中的蛋白质结合，称为游离态。虽然结合型的甲状腺激素在血液中占了绝大多

5、数，但真正发挥生理作用的仍然是游离的甲状腺激素。它的主要功能有维持生长发育、促进代谢、产生神经系统及心血管效应、影响长骨的生长和脑的发育，是下丘脑垂体-甲状腺激素调节系统的组成部分，具有调节机体代谢的作用。1.2临床意义总甲状腺素（TT4）指血清中游离态与结合态甲状腺素总和，TT4的检测在临床上作为甲状腺功能异常的辅助诊断，不作为甲状腺癌的辅助诊断。121TT4增高的临床意义TT4升高见于：甲状腺功能亢进（包括原发性、继发性甲亢以及自主功能结节、T4型甲亢）时，甲状腺合成和分泌TT4增高；新生儿一时性甲状腺功能亢进；亚急性甲状腺炎和无痛性甲状腺炎（如慢性淋巴细胞性甲状腺炎）；大量服用甲状腺素和

6、动物甲状腺；口服避孕药、雌激素、肝炎、遗传性TBG增高、吸毒等均能使TT4增高；TSH不适当分泌综合征时增高。1.2.2TT4降低的临床意义TT4降低见于：甲状腺功能减低时，TT4减低；甲状腺缺乏，或先天性发育不良，甲状腺全切除后，血TT4缺乏；各种非甲状腺疾病，如各种肝病、肝硬化、肝昏迷、肾病、肾衰、心肌梗死、呼吸及消化系统的严重疾病、传染病、创伤、烧伤、饥饿、蛋白营养不良、糖尿病等，均可导致低T3综合征，病情严重者TT4亦降低。若TT4显著降低，提示病情危重预后不良。病情缓解后TT4恢复正常。申请人应描述产品的预期用途、与预期用途相关的临床适应症背景情况，如临床适应症的发生率、易感人群等，

7、相关的临床或实验室诊断方法等。若注册申报产品声称的临床意义超出已上市同类产品的范围，应提供相关文献或临床研究依据。2 .产品描述包括产品所采用的技术原理，主要原材料的来源及制备方法，主要生产工艺过程及关键控制点，质控品、校准品的制备方法、赋值过程及量值溯源情况。3 .有关生物安全性方面的说明体外诊断试剂中的主要原材料，如果采用动物、病原体、人源的组织或体液等生物材料经处理或添加某些物质制备而成，人源性材料需对有关传染病（HIV、HBV.HCV等）病原体检测予以说明，并提供相关的证明文件。其他动物源及微生物来源的材料，应当提供相应的说明文件，证明其在产品运输、使用过程中对使用者和环境是安全的，并

8、对上述原材料所采用的灭活等试验方法进行说明。4 .有关产品主要研究结果的总结和评价。5 .其他包括同类产品在国内外批准上市的情况。相关产品所采用的技术方法及临床应用情况，申请注册产品与国内外同类产品的异同等。（二）主要原材料研究资料（如需提供）1.检测试剂所用抗体的制备、筛选、纯化以及鉴定等详细试验资料。如抗体为申请人自制，则应详述抗体的名称及生物学来源，申请人对该抗体技术指标（如外观、纯度和分子量、蛋白浓度、效价及功能性实验等）的要求，且其生产工艺必须相对稳定,并对其工艺有相关的验证。同时确定该抗体作为主要原材料的依据和质量标准；如抗体为外购，则应详述其名称及生物学来源，供应商名称，详述申请

9、人对该抗体技术指标的要求以及确定该抗体作为主要原材料的依据。6 .其他原材料，如标记用发光物或酶、固相载体（如：酶标板、微孔板、磁珠）等，申请人应明确来源及相应的技术指标要求（如发光物的稳定性、酶的纯度值及功能性实验、固相载体的外观、材质、吸附能力等）。7 .校准品、质控品（如有）的原料选择、制备、定值过程及试验资料。8 .申请人应根据GB/T214152008/ISO17511:2003体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性提供所用校准品的来源、赋值过程和相应指标、以及不确定度等内容。明确校准品的质量标准并提供校准品的溯源性文件，校准品应溯源至现行的国家标准品或

10、国际标准品。（三）主要生产工艺及反应体系的研究资料（如需提供）主要生产工艺包括：工作液的配制、分装和冻干，固相载体的包被和组装，显色/发光系统等的描述及确定依据等，反应体系包括样本采集及处理、样本要求、样本用量、试剂用量、反应条件、校准方法（如有）、质控方法等。1.主要生产工艺介绍，可采用流程图方式表示，并简要说明主要生产工艺的确定依据。2 .产品反应原理介绍。3 .抗体包被研究：申请人应考虑如包被缓冲液及添加量、浓度、时间、温度等指标对产品性能的影响，通过试验确定上述指标的最佳组合。4 .体系反应条件确定：申请人应考虑反应模式、反应时间、反应温度、洗涤次数等条件对产品性能的影响，通过试验确定

11、上述条件的最佳组合。5 .体系中样本及试剂的加样方式及添加量确定：申请人应考虑样本加样方式、添加量以及试剂添加顺序、添加量对产品检测结果的影响，通过实验确定最佳的样本及试剂的加样方式及添加量。如样本需采取稀释或其他必要的方法进行处理后方可用于最终检测，申请人还应对可用于样本稀释的基质或处理方法进行研究，通过试验确定样本稀释基质或处理方法。确定反应所需其他试剂用量（标准品、标记物、底物等）的研究资料。固相载体、信号放大系统、酶作用底物等的介绍及研究资料。6 .不同适用机型的反应条件如果有差异应分别详述。（四）分析性能评估资料申请人应提交产品研制阶段进行的所有性能验证的研究资料，包括具体研究方法、

12、质控标准、实验数据、统计分析等详细资料。建议选择多批（至少3批）产品对以下分析性能进行研究:准确性、空白限、精密度（分析内、批间）、线性、特异性等指标，性能评估时应将试剂（盒）和所选用的校准品、质控品作为一个整体进行评价，评估整个系统的性能是否符合要求。具体研究方法建议参考相关的国内或国外有关体外诊断产品性能评估的文件进行。1.准确性对测量准确性的评价依次包括：与国家（国际）标准品的比对研究、与国家（国际）标准品的偏差分析、回收实验、方法学比对等方法。（申请人可根据实际情况选择合理方法进行研究，优先采用与国家（国际）标准品的比对研究）。1.1 与国家（国际）标准品的比对研究用试剂盒缓冲体系将国

13、家（国际）标准品配制成与试剂盒内校准品相应的（一般不少于5个）浓度点，试剂盒内校准品与相应的国家标准品同时进行分析测定，每点平行测定不少于2次，用双对数（Ig-Iogit）或其他适当的数学模型拟合，计算两条剂量-反应曲线的斜率和效价比。要求两条剂量反应曲线不显著偏离平行；以国家标准品为对照品，试剂盒内校准品的实测值与标示值的效价比应在0.900LloO之间。对于没有配备系列校准品的试剂盒，在试剂盒规定的测量范围内，选择适当的缓冲体系，将国家（国际）标准品配制23个浓度点，每点平行测定不少于2次,其实测值的均值与理论值之比应在0.8501.150之间。注：国家（国际）标准品，也可用国家（国际）标

14、准品标化的企业参考品。1.2 与国家（国际）标准品的偏差分析该研究项目已有相应国家（国际）标准品，优先使用国家（国际）标准品进行验证，重点观察对相应标准品检测结果的偏差情况。相对偏差应不超过10%。用国家（国际）标准品对试剂（盒）进行测试，重复检测3次，取测试结果均值（又）按式（1）计算相对偏差（B）。X-T/、B=-X100%（1）式中：B-相对偏差；又-测试结果均值；T-有证参考物质标示值，或各浓度人源样本定值。1.3 回收实验参考体外诊断试剂分析性能评估（准确度-回收实验）技术审查指导原则要求完成准确度评估。在样本中加入一定量的标准品或校准品溶液或纯品，分别测定回收样本及基础样本浓度，计

15、算回收率。选择合适浓度的样本，分为体积相同的34份，在其中2-3份样本中加入不同浓度相同体积的标准品或校准品溶液或纯品制备待回收分析样本，加入体积小于原体积的10%,制成2-3个不同浓度的待回收分析样本，计算加入的待测物的浓度。在另一份样本中加入同样体积无待测物的溶剂，制成基础样本。用待评价系统对待回收分析样本和基础样本进行测定，对样本分别重复测定3次，计算回收率。回收率结果至少应满足在85%115%范围内，同时满足临床需求。1.4 方法学比对采用参考方法或国内/国际普遍认为质量较好的已上市同类试剂，与拟申报试剂同时检测一批临床样本（至少100例样本）,从测定结果间的差异了解拟申报试剂与参考方

16、法（同类试剂）间的偏倚。在实施方法学比对前，应分别对拟申报试剂和对比试剂进行初步评估，只有在确认两者都分别符合各自相关的产品技术要求后方可进行比对试验。方法学比对时应注意质量控制、样本类型、浓度分布范围并对结果进行合理的统计学分析。其中，浓度分布应覆盖产品的可报告范围。比对试验：参照体外诊断产品性能评估相关指导原则的方法，用不少于100个在检测范围内不同浓度的人源样品，用申请人指定的分析系统作为比对方法，每份样品按待测试剂（盒）操作方法及比对方法分别测试。用线性回归方法计算两组结果的相关系数及斜率。2 .空白限空白限的确定常使用同批号试剂对零浓度校准品（或样本稀释液）进行至少10次重复检测，以空白信号值均值减两倍标准差（2SD）代入