妇科垂体促性腺激素治疗.docx

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1、妇科垂体促性腺激素治疗垂体前叶（腺垂体）分泌着7种激素，其中嗜酸性细胞分泌生长激素及催乳素，嗜碱性细胞则分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）,促甲状腺激素（TSH）及2种促性腺激素：卵泡刺激素（FSH）,黄体生成素（LH）。长期认为有两种促性腺激素细胞分别分泌FSH及LHo近年已一致同意，FSH及LH由同一种垂体促性腺激素细胞合成，但分别储存在不同的小泡（储备池）中，然后小泡渐渐移向细胞表面（释放池）最后释放入血液循环。FSH与LH均为糖蛋白激素，有2个肽链亚基。已知FSH、LH与TSH.HCG的Q亚基的氨基酸序列均一样，而B亚基则各有自己独特的结构，因此，各自的特异生物活性及各自的免疫反应均由B

2、亚基决定。垂体释放的FSH与LH外，还有垂体释放的催乳素（PRL）对女性生殖功能起重要的支配作用。这3种激素在正常月经周期的卵泡期和黄体期的分泌相互沟通，结伴而行。在卵泡期三者共同由GnRH进行调节，而在黄体期可能还有其他因素加入，致使FSH与LH的分泌情况在黄体期相随不如卵泡期那样紧密；而LH与PRL的分泌波型始终紧紧相随。一、促性腺激素（GnTH）的释放（一）促性腺激素释放的调节GnTH的释放是对下丘脑GnRH脉冲的反应，因此，亦呈间断脉冲式的释放，60120minl次。成年人的LH分泌正常时约90minl次。GnRH脉冲频率或振幅的改变，就可影响血浆中FSH与LH的量和两者间的比值，但同

3、时亦受卵巢分泌的幽体激素的影响。（二）促性腺激素释放的反馈调节在下丘脑、腺垂体及卵巢之间存在长环反馈、短环反馈及超短反馈，3套反馈调节机制进行生理性自行调节，使上述三者激素间达到相互平衡。1.卵巢雌、孕激素对GnTH的反馈调节卵巢所分泌的性激素对垂体及下丘脑的反馈作用习惯称之“长环反馈”。（1）雌激素（E2）的反馈机制：较为复杂，可能直接针对下丘脑及垂体或改变垂体对GnRH的反应敏感性。根据E2在血中含量及作用时间不同具有正、负反应的双相反馈。在E2低水平时，解除对下丘脑负反馈，既敏感且反应迅速，如卵泡早期，GnRH在低水平E2的协调下，促进腺垂体合成和分泌FSH,而E2高水平时抑制FSH分泌

4、亦很充分和持久。卵泡期抑制FSH的机制除了E2水平逐渐升高以外，还和卵巢分泌的抑制素有关。但E2对LH释放的反馈作用则随浓度与作用时间而不同。在卵泡晚期逐步升高的E2水平对LH的分泌具有双相作用，即先表现为负反馈，待E2升高到一定阈值（约740pmolL）并维持36h以上即起正反馈作用，随之出现LH峰。中期逐步升高的E2水平可能通过促进GnRH自身分泌，提高脉冲的幅度，从而形成中期LH峰。(2)孕激素(P)：对GnTH的释放同样有促进和抑制的双相效应，取决于它的作用强度和作用时间。在月经周期前IOd的血液中测到微量的P,它是由排卵前的卵泡分泌的，在中期LH峰出现前12h,血中P浓度显著升高。生

5、理条件下，卵泡的颗粒细胞上的LH受体在FSH诱导下形成，并且被激活，使颗粒细胞在E2峰值后4860h合成P,P反过来刺激FSH的释放。有报道表明，单纯E2不能诱导FSH峰的出现，但如E2充分，轻度增加P的浓度就会形成一个FSH峰。已知在排卵前几乎与LH峰同时出现的一中等程度FSH峰即为排卵前血清P浓度增加，通过P的正反馈作用触发而成。排卵后P的进行性升高，高浓度的P对GnTH分泌起负反馈效应，LH峰值急剧下降。2.短环反馈及超短反馈前者指GnTH反馈作用于下丘脑，仅有负反馈。切除卵巢后，血中GnTH浓度增加，而GnRH水平不提高，是由于GnTH对下丘脑的负反馈作用仍存在之故。超短反馈指垂体和下

6、丘脑通过自身激素抑制自身激素的合成，这可能是大量激素抑制了合成激素酶系的活性的缘故。二、促性腺激素的生理功能GnTH直接参与调节控制卵巢功能，包括卵泡的生长发育、排卵、黄体形成和性腺激素的合成、分泌。1.促进卵泡的生长发育(1)初级卵泡的颗粒细胞膜上已具有高度亲和力的FSH受体，FSH与其特异性受体结合后，促进颗粒细胞的增生及促进卵泡液的分泌，使卵泡及其内腔持续增大。同时激活颗粒细胞浆内的芳香化酶的活性，促进合成雌激素(E),以后在，FSH与E的协同作用下，颗粒细胞的增生日益旺盛，FSH受体在每个细胞膜上的密度也大大增加，导致卵泡产生E的能力日趋加强，以支持卵泡的持续增长和卵细胞的发育成熟。(

7、2)在E和FSH协同调节下，颗粒细胞膜上的LH受体亦在逐渐增加，LH可进一步增强芳香化酶的活性。在此期内，卵泡膜细胞上的LH受体数亦在增加。这一连锁反应形成卵巢周期中期的E2峰。(3)卵巢在FSH及LH的双重作用下主要合成E2及孕酮(P)：前者先由卵泡膜细胞合成雄烯二酮(A2),已证实LH加速这一合成过程。然后A2弥散到卵泡腔为颗粒细胞所摄取，在芳香化酶作用下转变为E。在卵泡期仅仅分泌极微量孕酮，在LH高峰前通过LH的作用，血P浓度开始上升。LH高峰时，卵泡液中P量显著增加，而E2量减少达一半，A2亦显著减少，这主要是卵泡膜细胞加强了由孕烯醇酮向孕酮转化的功能,抑制了A2合成。机体内的孕酮主要

8、由排卵后形成的黄体及妊娠后绒毛的合体细胞所合成。2 .触发排卵卵泡发育成熟后，在高水平的E2及一定量P的协同下，通过对腺垂体的正反馈，先后引发FSH及LH波峰。现已明确，排卵约在LH峰值后1012h发生。排卵是一极其复杂的过程，除GnTH的调控外，还有多种因素参与，包括卵巢旁分泌，如前列腺素、肿瘤坏死因子等。3 .黄体形成排卵后，卵泡内的颗粒细胞对激素的反应性及合成畜体激素的能力发生很大变化。其中FSH是促使颗粒细胞黄体化的主要因素。它促进颗粒细胞分化成颗粒黄体细胞，并获得多种激素受体。黄体形成后，黄体化的颗粒细胞成为卵巢孕酮的主要来源。而黄体功能要达到正常，最重要的是先前卵泡必须具有最佳的排

9、卵前发育，尤其是颗粒细胞及卵泡膜细胞膜上LH受体的发育程度。这是因为颗粒细胞已从FSH优势调控细胞类型转为主要受LH或催乳素（PRL）调控。在这一转变过程中，GnTH的调节起着重要作用。动物实验发现，除LH和FSH能刺激黄体化颗粒细胞急剧增加孕酮分泌外，PRL可直接作用于黄体，并促进孕酮的生成。三、GnTH的药物种类和制剂1.人绝经期尿促性腺激素（HMG）系从绝经期妇女尿液中所提取，为冻干粉剂，每安甑含FSH75U及LH75U,供肌内或皮下注射。国内丽珠丽宝（珠海）生产，商品名：Menotrophirio外国商品名：Pergonal,价格较前者贵1倍有余。2 .纯化促卵泡激素（FSH）从绝经期

10、妇女尿液中提取后纯化FSH,每安甑含FSH75U,而LHVo.7U。供肌注国外商品名：metrodi11o3 .人绒毛膜促性腺激素（HCG）系从早孕妇女尿液中提取，生化和功能类似LH。它们的分子结构：亚基相同，而B亚基不同。两者在血中的清除率不同：LH的半衰期仅35h,HCG则为2.32do两者都有引起排卵及黄体化和维持黄体细胞的营养作用。当HCG给药后，体内P水平立即升高，很快触发一个内源性的LH峰，但不能在中期重建一个生理性的FSH峰。此外，HCG与LH不同处：它能促进多黄体发育及引发超生理水平的E2和P的分泌。这种对黄体过度刺激的药理作用会在人工促排卵的治疗过程中引起一种所谓“卵巢过度刺

11、激综合征”的严重并发症，目前临床对此已给予高度重视。四、GnTH药物的临床应用（一）HMG/HCG疗法为能正确而有目的地发挥HMG的治疗作用，首先要选择合适的治疗对象。1 .适应证本疗法适用于低促性腺激素卵巢功能低下性闭经、促性腺激素低下性排卵障碍，及为体外受精与胚胎移植（IVF-ET）技术取卵进行超排卵治疗等。2 .HMG的应用用药前应做血清FSHH.PRL及E2测定。于自然或人工周期第5d起肌注HMG75Ud(含FSH及LH各75U)；7d后根据B超卵泡发育及宫颈评分(应用InSIer评分法：根据黏液量、拉丝度、羊齿状结晶程度及宫颈口开启情况四项，满分12分)情况调节剂量。若卵巢无反应，则

12、自第2周起，每隔7d增加1安甑(75U),但每次剂量不能超过225U(3安额)。总量达42安能时，卵巢仍无反应，提示卵巢对这一治疗无反应，不再用药。据报道，每一疗程平均用药33安甑，各病种所用HMG数不同，原发性闭经、继发性闭经及无排卵性稀发月经患者每疗程平均应用HMG分别为42、30及20安颉。3 .HCG的应用(1)时机的选择：在卵泡尚未发育成熟时切忌过早应用HCG,以免引起卵泡过早黄体化和未破裂卵泡黄体化综合征而致诱导排卵失败。停用HMG的指标：B超卵泡监测：优势卵泡直径，18mm,或2个以上卵泡21518mm；宫颈评分1012分，有条件者还可检测血清E21110pmolL(300pgm

13、L)o(2)用药方法：HMG停药后2436h,一次肌注500010000U,排卵可发生于注药后1824ho近年有些学者主张在排卵后35d,追加HCG5000U1次,或于排卵后第6、9、12d,各肌注HCGl500Ul次，以期提高血浆孕酮水平。但HCG重复注射、剂量21000OU者易并发卵巢过度刺激综合征(OHSS)o4 .并发症的防治卵巢过度刺激综合征(OHSS)是HMG/HCG治疗的严重并发症，临床特征为高雌素血症、体重突然增加,明显下腹胀痛，恶心呕吐，偶伴腹泻；重度可有胸闷气急、平卧尤甚，出现胸腹水、尿量少、低血容量、血液浓缩、高凝状态、心肝肾功能不全、氮质血症、电解质酸碱平衡失调，直至出

14、现肾衰、休克、DIC.呼吸困难综合征，而至死亡。(1)高危因素：多囊卵巢患者，LH/FSHN3,排卵前E2浓度23670PnIOl/L,或E2值在23d内成倍增加。HCG用量万U,尤其重复注射者。多发生于注射后58d。合并妊娠和多胎妊娠者，未孕者OHSS多半在24周自然消退；如合并妊娠则症状加重，病程迁延延长。B超监测卵泡发育，开始用药时，卵巢周边一批卵泡同时发育成主导卵泡，可见多个初级卵泡直径28m围绕卵巢边缘呈栅栏状排列，这一B超图像称“项链”征。此后很易发展为0HSS。应用GnRHa者可能增加OHSS发病的危险性，因它可使内源性LH、FSH升高，导致更多卵泡发育而引起高雌激素血症；或由于

15、直接刺激卵泡颗粒细胞而致雌激素高度增加。与患者敏感性有关，再次治疗仍易复发。(2)0HSS的预防：正确掌握用药适应证，加强B超监测及内分泌检测。在使用HCG前，应分析有无发生OHSS的高危因素存在，尤其注意B超监测及血E2测值；如发现卵巢有过度效应时，推迟应用HCG数天，并监测卵泡发育情况和E2值。当血雌激素浓度5550PnlOI/L(1500pgmL)或优势卵泡直径在1722mm时，注射HCG,可预防OHSS。重复治疗时，应用纯化FSH代替HMG。(3)OHSS的治疗：OHSS的处理原则是重症患者应住院治疗。防止低血容量，首选500100omL/d右旋糖酎一40,静脉滴注。通过用药，可降低血

16、液黏稠度，改善微循环，防止血栓形成，增加肾灌注量和尿量。但右旋糖酎降低血小板黏附有出血倾向者禁用。选用人血白蛋白，10gd,23d,或血浆蛋白，疗效更为显著；但费用昂贵。胸水引起呼吸困难宜抽取胸水。如增大的卵巢发生蒂扭转或卵巢囊肿破裂出血则需行剖腹手术。为防止增大卵巢破裂，宜以B超检测代替妇科检查。有建议应用消炎痛阻断前列腺素合成，以减少毛细血管渗出；但临床效果不显著。有报道应用小剂量多巴胺23ug/(kgmin),持续静滴，输液量限制在500mLd。治疗后血细胞压积明显下降，尿量显著增加，自觉症状改善。如出现DIC、肾衰或呼吸困难综合征则应进行相应的特殊治疗。(二)氯米芬HMG/HCG治疗1 .适应证用于单纯应用氯米芬不能促排卵的多囊卵巢综合征患者。2 .方法于月经周期第59d,口服氯米芬100mg