糖尿病酮症酸中毒用药策略进展.docx

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1、糖尿病酮症酸中毒用药策略进展一、概述糖尿病酮症酸中毒（DKA）是由于体内胰岛素水平绝对或相对不足或升糖激素显著增高引起糖、脂肪和蛋白质代谢严重紊乱，所致血糖及血酮体明显增高及水、电解质平衡失调和代谢性酸中毒为主要表现的临床综合征。严重者常致昏迷及死亡，是糖尿病较常见的急性并发症，应予紧急抢救。1型糖尿病有发生DKA的倾向；2型糖尿病亦可发生。常见的诱因有急性感染、外源性胰岛素用量不当或突然大幅度减量或停用、饮食不当（过量或不足、酗酒等）、胃肠疾病（呕吐、腹泻等）、创伤、手术、妊娠、分娩、精神刺激等，有时可无明显诱因，尤其在1型或重症患者。糖尿病患者常在上述各种诱因下发生酮症酸中毒，DKA按病情

2、程度可分为轻、中和重度。轻度者仅有酮症，无酸中毒，又称糖尿病酮症；中度者除酮症外，尚有轻、中度酸中毒；重度者常伴意识障碍或重度酸中毒（二氧化碳结合力低于10mmolL）o（一）发病机制DKA的发病机制较为复杂，近年来国内外多从激素异常和代谢紊乱两个方面对本病的发病机制进行认识和阐述。1.激素异常近年来国内外学者普遍认为DKA的发生原因是一种双激素异常，这一学说涉及到胰岛素水平的降低，拮抗激素如胰高血糖素、肾上腺素、生长激素和皮质醇水平的升高。在生理状态下，人体胰岛素与拮抗激素的分泌处于神经内分泌系统的调节控制之下，保持着严密的动态平衡而维持着正常的生命活动。在病理状态下，胰岛素的分泌相对或绝对

3、不足；更重要的是拮抗激素的分泌增多，甚至于高出基础值24倍，破坏了这一严密的激素分泌动态平衡，出现了以高血糖、高酮血症、代谢性酸中毒为特征的DKA。(1)胰岛素的绝对或相对分泌不足：胰岛素是一种强而有力的储能和同化激素，生理状态下由胰岛B细胞分泌,葡萄糖的刺激对这一分泌功能有着灵敏的反应，B细胞在葡萄糖的刺激下，细胞内的葡萄糖代谢产生三磷酸腺昔(ATP),使细胞膜上的钾通道关闭，导致细胞去极化，具有电压依赖性的Ca2通道开放，细胞内Ca2水平升高，引起胰岛素的释放，胰岛素进入血循环后，被转运至靶细胞，随之与位于靶细胞膜上的胰岛素受体结合而发挥生物效应。当胰岛素绝对或相对不足时，可使这一正常的生

4、物效应停止或减弱，而向着病理的方向发展，最终发生DKA。(2)胰高血糖素分泌过多：在拮抗激素中，胰岛的细胞分泌胰高血糖素的作用最强，对DKA的发生起着主要作用。1-型糖尿病患者不仅胰岛素的分泌绝对不足，而且存在着胰高血糖素的分泌调节障碍。胰高血糖素与邻苯二酚胺对肝糖原的分解、糖原的异生、脂肪的动员分解有重要作用。(3)其他反调节激素分泌失控：DKA时肾上腺素、皮质醇和生长激素的水平升高，胰岛素治疗者还可引起更明显的升高。应激因素也可使这一类激素的分泌增加。DKA本身又是一种应激因素，即使给予胰岛素治疗，也持续存在反调节激素的分泌过多，延长了DKA中毒状态的持续时间。2.代谢紊乱在生理状态下，体

5、内的糖、脂肪、酮体、电解质、水等物质的代谢处于神经内分泌系统的精确调节控制之下保持着动态平衡状态，胰岛素作为一种贮能激素，在代谢中起着促进合成、抑制分解的作用。当胰岛素的分泌相对或绝对不足时，拮抗胰岛素的一组激素相对或绝对增多而促进了体内代谢分解，抑制合成，尤其是引起葡萄糖的代谢紊乱。能量来源于脂肪和蛋白质，于是脂肪和蛋白质的分解加速，而合成受到抑制，出现了全身代谢紊乱。(1)脂肪的动员分解：正常人体内的大部分脂肪以三酰甘油形式贮存于脂肪组织中。胰岛素具有促进三酰甘油合成、抑制其分解的功能，拮抗胰岛素的一组激素作用于激素敏感性脂肪酶，促进三酰甘油分解为。磷酸甘油与游离脂肪酸。当胰岛素的分泌相对

6、或绝对不足时，脂肪的分解大于合成，于是大量游离脂肪酸进入血液，经血循环进入肌肉及肝脏等组织器官，大量的脂肪酸使肝脏对葡萄糖的代谢移向异生，游离脂肪酸成为不限量的酮体生成的前体物质。(2)酮体生成增多：在生理状态下，当胰岛素达到生理水平时，随血循环进入肌肉的部分游离脂肪酸被氧化和利用，部分进入肝脏的游离脂肪酸与。磷酸甘油化合成三酰甘油，又与前B脂蛋白结合成极低密度脂蛋白而进入血循环。当胰岛素相对或绝对分泌不足时，由于胰高血糖素等拮抗激素分泌增多，游离脂肪酸分解加速，大部分游离脂肪酸在肝脏细胞线粒体内经B氧化成为乙酰辅酶A,最后缩合成酮体。(3)酮体和DKA的形成：酮体由乙酰乙酸、B羟丁酸和丙酮组

7、成。生理状态下，游离脂肪酸在肝细胞线粒体中经B氧化形成乙酰辅酶A。乙酰辅酶A与草酰乙酸结合后经三竣酸循环氧化产生能量与二氧化碳及水。当胰岛素分泌相对或绝对不足时，草酰乙酸减少，乙酰辅酶A不易进入三竣酸循环，便滞留堆积，最后在肝脏内转化成乙酰乙酸；乙酰乙酸脱去竣基成为丙酮；大量的乙酰乙酸在B羟丁酸脱氢酶的作用下，还原为B羟丁酸。在血酮体中，臼羟丁酸占65%70%o乙酰乙酸与p羟丁酸为较强的有机酸，其积聚超过一定量时便发生DKAo(二)病理生理DKA的病理生理非常复杂。近年来多从水和电解质代谢紊乱、代谢性酸中毒、多脏器病变等三个方面进行认识和阐述。1.水和电解质代谢紊乱（I）严重脱水：DKA患者常

8、伴有严重的失水，失水量可达体重的10%左右，丢失的水分早期主要为骨骼肌的细胞内液，晚期则主要为细胞外液，后者约占总失水量的一半。引起水分丢失的主要原因如下：1）细胞外液的渗透压增高：DKA时血糖急骤升高，使细胞外液总渗透压增高，机体为维持细胞内外液的平衡，细胞内液向细胞外转移。这种代偿性的细胞内脱水常不易在临床发现，却是DKA脱水的主要原因。2）渗透性利尿：DKA患者的葡萄糖肾阈比正常人为高,肾小球滤出的葡萄糖量比正常人的IoO200mgmin大510倍。近端肾小管最多重吸收的葡萄糖为300500mgmin,未能重吸收的葡萄糖直接影响肾小管对水和电解质的重吸收,从而引起大量排尿。葡萄糖的利尿作

9、用主要依赖于具有渗透活力的分子总数。在渗透性利尿时，尿中电解质浓度比细胞外液小，即水的丢失远远超过了电解质的丢失。若水和电解质的摄入量能平衡尿的排出量，患者尚可保持不稳定的平衡，若摄入量不足，脱水就迅速进展。3）摄入水减少：DKA时，患者往往出现厌食、恶心、呕吐，使水和电解质的摄入量减少，丢失量增多；对于有神志障碍的患者，口渴感觉迟钝，饮水量减少，可使脱水进一步加重。4)其他：DKA时蛋白质分解加速，产生大量的酸性代谢产物如硫酸、磷酸及其他的有机酸，这些酸性物质排出时带走大量水分，使脱水加重。严重的脱水使细胞外液的容量减少，血压下降、周围循环衰竭甚至肾衰竭。脑细胞的脱水是DKA影响神经系统功能

10、的重要因素。脱水可引起腹痛、腹肌紧张，酷似外科急腹症。(2)电解质代谢紊乱:DKA患者在严重脱水的同时，钠、氯均有大量丢失，钠丢失的主要途径：渗透性利尿使钠的再吸收受到抑制；排出酮体时结合大量的钠离子；一部分钠离子进入细胞内代替丢失的钾离子；呕吐及摄入的不足。近年来研究认为，胰岛素的不足及胰高血糖素的增多，可引起失钠性脱水，胰岛素治疗后血钠可迅速恢复正常，提示胰岛素的不足可能是钠丢失的主要原因。DKA时，血清氯化物也低于正常，但不如钠下降明显。由于钠的丢失比氯化物多，血氯化物有时可相对性增高。DKA时总体钾大量丢失，引起钾丢失的主要途径：DKA时组织分解代谢旺盛，大量的钾离子从细胞内释出；渗透

11、性利尿排出大量的钾离子；肾小管钾钠交换增加，使钾丢失更多；摄入水不足，呕吐；应激状态下肾上腺皮质激素、醛固酮分泌增加，促进了钾的丢失。在治疗前，患者的血钾可正常甚至高于正常，这是因为大量的钾离子由细胞内转移到细胞外、严重的脱水使血液浓缩、肾功能不全等，这些都是血钾暂时正常甚至偏高的原因。在用胰岛素及补液治疗后，血容量趋于正常，肾功能恢复，大量的钾随尿排出。胰岛素发挥生物效应后，促使细胞摄取葡萄糖，钾离子重新返回细胞内，这时血钾迅速下降。通常在治疗14小时后血钾达最低点。若严重的低血钾持续而未纠正，可出现低钾性麻痹、心律失常、呼吸停止。因此,对严重的DKA患者应连续测定血钾、持续心电图监测，须早

12、期补钾以防低血钾的发生。DKA时，由于细胞分解代谢增加，磷从细胞内释放，经肾随尿排出，致机体缺磷。DKA的早期，由于严重的脱水及大量磷由细胞内释放，血磷可升高。随着病情的进展，血磷下降。有人统计，DKA治疗前，约有11%的患者有低血磷，过去认为DKA时磷的缺乏无关紧要，近年研究发现，缺磷时可引起红细胞2,3二磷酸甘油酸减少。缺磷可产生胰岛素抵抗。DKA时，镁代谢与钾、磷相似。由于组织蛋白分解代谢过盛，镁离子由细胞内释放出，随尿排出体外，患者血镁正常或低于正常。无DKA的糖尿病患者血镁也不比正常人高。2 .代谢性酸中毒DKA时，血PH最低可达6.8。引起代谢性酸中毒的原因有：游离脂肪酸的代谢产物

13、P羟丁酸、乙酰乙酸在体内堆积。超过肾脏的排泄能力时，血PH降低；有机酸阴离子由肾脏排出时，大部分与阳离子尤其是Na+、K结合成盐类排出，因此大量碱丢失，加重了酸中毒。蛋白分解加速，其酸性代谢产物如硫酸、磷酸及其他有机酸增加。为了减轻酸中毒对机体的不良影响，体内进行如下代偿调节：(1)细胞内外液缓冲系统的动员：尽量维持细胞内外液PH不变。(2)呼吸系统的代偿：由于血H+增加及肺泡PCO2增高，刺激呼吸中枢，呼吸加速加深，使肺泡的PCO2降低，血PH增加。当PH低于7.1时，可出现酸中毒呼吸(KUSSnIaUI呼吸)，血PH降至7.0时，由于呼吸中枢麻痹而呼吸减弱，可引起二氧化碳麻醉及深昏迷。(3

14、)肾脏代偿：通过肾小管排H+量增加，酸中毒可部分地被纠正。DKA时，由于严重脱水及血黏度增高，常有肾血流量及肾小球滤过率降低等暂时性的肾功能不全，使葡萄糖和酮体的肾阈提高，谷氨酰胺及其他氨基酸到达肾小管脱氨的速度降低，肾小管排H量降低,酸中毒的代偿机制丧失，酸中毒更为严重，有时血PH可达7.0以下。3 .多脏器病变(1)脑DKA早期：由于葡萄糖利用失常，能量来源主要为游离脂肪酸及酮体，此二者对DKA患者的脑功能有抑制作用，使脑处于抑制状态。晚期常并发脑水肿而使病情恶化。（2）肝病DKA期：肝细胞摄取葡萄糖减少，糖原合成及贮藏亦减少，分解增多，肝糖输出增多。游离脂肪酸及氨基酸进入肝脏增多，肝内二

15、酰甘油合成减少，而酮体生成增多，糖原异生增强，肝糖输出增多，引起血糖与血酮水平均明显升高，当大量的游离脂肪酸、葡萄糖及氨基酸分解时,大量的乙酰辅酶A生成，病态地转化为乙酰乙酸、B羟丁酸和丙酮，从而发生DKA。（3）肾脏DKA期：由于葡萄糖、酮体等排出，出现渗透性利尿，引起严重脱水，丢失电解质。当脱水严重导致循环衰竭时，可引起急性肾功能不全，以致代偿功能消失，酸中毒及电解质代谢紊乱加重。多数DKA患者有烦渴、多饮、多尿、乏力症状，逐渐或突然加重，可出现食欲减退、恶心、呕吐，常伴头痛、烦躁、嗜睡等症状，如未及时治疗，病情继续恶化，出现呼吸深快，甚而出现脱水、尿量减少、四肢厥冷，到晚期少尿或无尿,终

16、至昏迷，危及生命。少数病例可有明显腹痛，酷似外科急腹症，易误诊，应警惕。对昏迷、酸中毒、失水、休克的患者，要想到DKA的可能性。如尿糖和酮体阳性伴血糖增高，血PH和（或）二氧化碳结合力降低，无论有无糖尿病病史，都可诊断为DKAo首先需除外感染、尿毒症、心脑血管意外等原因导致的昏迷,DKA还应与高渗性高血糖状态、乳酸酸中毒、低血糖昏迷、饥饿性或酒精性酮症酸中毒相鉴别。二、诊断要点1 .症状各类糖尿病患者，原有症状在各种诱因、应激下加重，有上述临床表现者应高度警惕本症。2 .体征(1)脱水：脱水量超过体重5%时，尿量减少，皮肤黏膜干燥，眼球下陷。如脱水量达到体重15%以上，由于血容量减少，出现循环衰竭、心率快、血压下降、四肢厥冷即使合并感染体温多无明显升高。(2)心动过速或其他类型的心律失常。(3)呼吸深快(Kussmaul呼吸)，动脉血PH低于7.0时