第17章肝胆生化.ppt

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1、第十七章第十七章 肝的生物化学肝的生物化学v肝是人体最大的腺肝是人体最大的腺 ；v门静脉和肝动脉的双重血供；门静脉和肝动脉的双重血供；v合成与分泌胆汁；v参与糖、脂、蛋白质、维生素、激素代谢；v生物转化与解毒；概 述（一）概 述（二）v肝细胞结构与功能的异质性(heterogeneity)原因原因不同部位的肝细胞获得的氧和营养物不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差异。质具有差异。I 带带(门管周带门管周带 periportal zone)III 带带(小叶中心带小叶中心带 centrolobular zone)II 带带(介于介于I带带与与III带带之间之间)以以终末微血管终末微血管为中轴

2、，将肝小叶中的肝细为中轴，将肝小叶中的肝细胞分为三条带：胞分为三条带：肝小叶的结构特点肝小叶的结构特点肝小叶门管区（小叶间小叶间V、小叶小叶间间A、小小叶间胆管叶间胆管）中央中央V终末微血管终末微血管IIIIII肝门管区肝门管区肝门管区肝门管区中央静脉中央静脉中央静脉中央静脉终末微血管终末微血管肝细胞分带示意图肝细胞分带示意图箭头表示血流方向箭头表示血流方向第第 一一 节节肝在物质代谢中的作用肝在物质代谢中的作用Function of Liver in Material Metabolism 一、肝在糖代谢中的作用v作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组

3、织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。其是大脑和红细胞的能量供应。二、肝在脂类代谢中的作用二、肝在脂类代谢中的作用v分泌胆汁分泌胆汁,促进脂类的消化吸收促进脂类的消化吸收.v利用糖和生酮氨基酸合成甘油三酯利用糖和生酮氨基酸合成甘油三酯,胆固醇和磷脂胆固醇和磷脂.v生成酮体生成酮体.v参与脂类的运输和转化参与脂类的运输和转化.三三.肝脏与蛋白质代谢肝脏与蛋白质代谢v合成自身及多种不同功能的蛋白质合成自身及多种不同功能的蛋白质:如清蛋白如清蛋白,凝凝血酶原等血酶原等.v肝是体内氨基酸分解和转变的重要器官肝是体内氨基酸分解和转变的重要器官.v肝是处理氨基酸代谢产物的重要器官肝是处理氨基酸代谢产物的重要器

4、官.如:通过鸟氨酸循环将有毒的氨转变为无毒的尿素.v肝还能利用氨基酸合成多种非蛋白含氮物质肝还能利用氨基酸合成多种非蛋白含氮物质 如:嘌呤类及嘧啶类衍生物,肌酸,乙醇胺,胆碱等.四、肝在维生素代谢中的作用四、肝在维生素代谢中的作用v脂溶性维生素的吸收v维生素的储存是是Vit A、E、K和和B12的主要储存场所的主要储存场所v维生素的运输视黄醇结合蛋白的合成，视黄醇结合蛋白的合成，Vit D结合蛋白的合成结合蛋白的合成v维生素的转化Vit D3 25-(OH)-Vit D3水溶性维生素水溶性维生素辅酶的组成成分辅酶的组成成分五、肝在激素代谢中的作用五、肝在激素代谢中的作用v激素的灭活(inact

5、ivation of hormone)激素主要在肝中激素主要在肝中转化，降解或失去活性转化，降解或失去活性的的过程称为激素的灭活。过程称为激素的灭活。*主要方式：生物转化主要方式：生物转化第第 二二 节节 肝的生物转化作用肝的生物转化作用Biotransformation Function of Liver一、生物转化的概念一、生物转化的概念生物转化的定义一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化生物转化(biotransformation)。生物转化的对象内源性：如激素、胺类等内源性：如激素、胺类等外源性：如药物、毒物等外源性：如药物、毒物等非营养物

6、质非营养物质生物转化的意义生物转化的意义、对体内的非营养物质进行转化，使其、对体内的非营养物质进行转化，使其灭活灭活 (inactivate)，或解毒或解毒(detoxicate)；、更为重要的是可使这些物质的溶解度更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。增加，易于排出体外。生物转化的主要场所生物转化的主要场所肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能也有一定生物转化功能 。肝的生物转化作用肝的生物转化作用解毒作用解毒作用二、生物转化反应的主要类型二、生物转化反应的主要类型v概 述第一相反应：第一相反应：氧化、还原、水解反应氧化

7、、还原、水解反应第二相反应：第二相反应：结合反应结合反应*有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。*物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质大，必须与某些极性更强的物质（葡萄糖（葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸）醛酸、硫酸、氨基酸）结合结合,即第二相反应，即第二相反应，才最终排出。才最终排出。（一）氧化反应最多见的生物转化反应1作用特点：直接激活氧分子，其中一个氧原子掺入底物使之羟化，另一个氧原子被NADPHH还原成水。2组成：含有黄素酶及细胞色素的酶体系：细胞色素P450、NADPH细胞色素P45

8、0还原酶、Cytb5、NADPH等。3分布：主要分布于肝、肾组织的微粒体中。4意义：主要参与类固醇激素、胆汁酸盐、活性VitD3、胆色素的生成和某些药物、毒物的生物转化。许多毒物或药物经此氧化多种羟基化合物、环氧化物等转变为其他物质。加加 单单 氧氧 酶酶 系系（二）还原反应（三）水解反应（四）结合反应 最重要的生物转化方式 结合对象：结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应物或激素均可发生结合反应葡萄糖醛酸结合方式最为普遍葡萄糖醛酸结合方式最为普遍三、生物转化作用的特点三、生物转化作用的特点v1、转化反应的连续性：一般先进行第一相反应

9、，然后进行第二相反应。v2、反应类型的多样性。v3、解毒或致毒双重性 解毒作用解毒作用：非营养物质经生物转化后，其毒性减弱甚：非营养物质经生物转化后，其毒性减弱甚至消失的作用。至消失的作用。致毒作用致毒作用：非营养物质经生物转化后，其毒性增强的：非营养物质经生物转化后，其毒性增强的作用。作用。三、影响生物转化作用的因素v1、药物或毒物对生物转化酶类的诱导作用。是机体产生耐药性的原因之一。是机体产生耐药性的原因之一。v2、药物或毒物对生物转化的抑制作用。这是合并用药产生协同作用的原因之一。这是合并用药产生协同作用的原因之一。v3、营养、年龄对生物转化的影响。新生儿、早产儿易发生药物中毒；老年人对

10、某些药物新生儿、早产儿易发生药物中毒；老年人对某些药物转化能力转化能力。v4、肝脏病变对生物转化的影响。四、物或毒物对生物转化酶类的诱导作用v1 药物代谢酶的诱导作用：某些药物引起药物代谢酶的合成增加，酶活性随之增某些药物引起药物代谢酶的合成增加，酶活性随之增加的现象。加的现象。v2 机制产生耐药性的原因：药物代谢酶活性药物代谢酶活性药物生物转化药物生物转化作用部位作用部位上活性药物上活性药物增加药物的剂量。增加药物的剂量。v3 药物代谢酶的特异性差，往往可催化多种底物。第第 三三 节节 胆汁与胆汁酸的代谢胆汁与胆汁酸的代谢Metabolism of Bile and Bile Acids胆道

11、系统胆道系统肝分泌肝分泌胆囊浓缩胆囊浓缩(肝胆汁肝胆汁)(胆囊胆汁胆囊胆汁)主要有机成分主要有机成分胆汁酸盐胆汁酸盐(含量最高含量最高)、多种酶类等、多种酶类等一、胆汁胆汁酸胆汁酸(bile acids)的概念的概念胆汁酸胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐盐，简称胆盐(bile salts)。（一）胆汁酸的分类（一）胆汁酸的分类 按按结构结构分分 游离胆汁酸游离胆汁酸(free bile acid)结合胆汁酸结合胆汁酸(conjugated bile acid)二、胆汁酸的代谢

12、按按来源来源分分初级胆汁酸初级胆汁酸(primary bile acid)次级胆汁酸次级胆汁酸(secondary bile acid)初级胆汁酸初级胆汁酸是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。次级胆汁酸次级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-7-羟基脱氧羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。（一）胆汁酸的分类（一）胆汁酸的分类1.初级胆汁酸的生成初级胆汁酸的生成部位：部位：肝细胞的胞液和微粒体中肝细

13、胞的胞液和微粒体中原料：原料：胆固醇胆固醇胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路（限速酶）（限速酶）（二）胆汁酸的代谢2.次级胆汁酸的生成与肠肝循环次级胆汁酸的生成与肠肝循环部位：小肠下段和大肠部位：小肠下段和大肠过程过程初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸肠菌肠菌水解脱羟水解脱羟胆汁酸肠肝循环胆汁酸肠肝循环胆汁酸肠肝循环概念胆汁酸肠肝循环概念胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。汁酸，经胆道再次排入肠腔的过

14、程。胆汁酸的肠肝循环胆汁酸肠肝循环的生理意义v1.促进脂类的消化与吸收 立体构型立体构型亲水与疏水两个侧面亲水与疏水两个侧面v2.抑制胆汁中胆固醇的析出 胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值 10101 1 将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要。胆汁酸的生理需要。（三）胆汁酸的功能第第 四四 节节 胆色素的代谢与黄疸胆色素的代谢与黄疸Metabolism of Bile Pigment and Jaundice胆红素胆红素(bilirubin)来源来源体内的铁卟啉化合物体内的铁卟啉化合物血红蛋白血红蛋白、肌

15、、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。酶。约约8080来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。一、胆红素的生成与转运v胆色素(bile pigment)是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。生成过程 部位部位肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞微肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液中粒体与胞液中 过程过程血红蛋白血红蛋白血红素珠蛋白血红素珠蛋白氨基酸氨基酸胆红素胆红素 胆红素的性质胆红素的性质亲脂疏水，对大脑具有毒性作用亲脂疏水，对大脑具有毒性作用 胆红素的转运 意义意义增加胆红素在血

16、浆中的溶解度，限制增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。竞争结合剂竞争结合剂如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等 运输形式运输形式胆红素清蛋白复合体胆红素清蛋白复合体二、胆红素在肝中的转变摄取摄取胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞膜表面进入肝细胞转运转运内质网内质网在胞浆与配体蛋白结合在胞浆与配体蛋白结合转化v部位：部位：滑面内网质滑面内网质v反应：反应：结合反应（主要为结合物为结合反应（主要为结合物为UDP葡萄糖醛酸，葡萄糖醛酸，UDPGA）v酶：酶：葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶v产物：产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素结合胆红素胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 +UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸UDP-葡糖醛葡糖醛酸基转移酶酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯胆红素葡糖醛酸二酯 +UDP 胆红素胆红素 +UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸胆红素葡