注射剂临床应用的溶媒选择.ppt

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1、注射剂临床应用的溶媒注射剂临床应用的溶媒选择及其注意事项选择及其注意事项 注射剂的分类注射剂的分类 按系统：按系统：按给药途径：按给药途径：溶液型溶液型 皮下注射皮下注射 乳化剂型乳化剂型 肌肉注射肌肉注射 混悬剂型混悬剂型 静脉注射（静脉大容量输液）静脉注射（静脉大容量输液）灭菌用粉针灭菌用粉针 其他（鞘内、关节注射等）其他（鞘内、关节注射等）注注 射射 治治 疗疗优势：优势：w药效迅速药效迅速w不在胃肠道破坏，适于不宜口服的药物不在胃肠道破坏，适于不宜口服的药物/病人病人w无首过效应，适于大量无首过效应，适于大量/快速在肝内代谢的药物快速在肝内代谢的药物w可产生局部定位作用可产生局部定位作

2、用 临床抢救和治疗重要而常用的手段临床抢救和治疗重要而常用的手段注射治疗注射治疗 危害危害w药物本身存在的问题药物本身存在的问题 不良反应多：吸收过程短或直接入血，不良反应多：吸收过程短或直接入血，ADR重或多。重或多。注射剂中的不溶性微粒带来的危害：注射剂中的不溶性微粒带来的危害：8m的粒子可的粒子可沉积于肺部；沉积于肺部；8m的粒子沉积于肝、脾、骨髓中，微的粒子沉积于肝、脾、骨髓中，微粒进入体内，引起局部循环障碍、血栓、水肿、静脉粒进入体内，引起局部循环障碍、血栓、水肿、静脉炎、肉芽肿等炎、肉芽肿等 选择溶媒应注意的问题选择溶媒应注意的问题w溶解性溶解性wPHPH的变化的变化w增溶剂浓度变

3、化影响药物溶解度增溶剂浓度变化影响药物溶解度w盐析现象盐析现象w对渗透压的影响对渗透压的影响一、注射用原辅料一、注射用原辅料二、注射用溶剂二、注射用溶剂三、三、注射用附加剂注射用附加剂 抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、pHpH调节剂、等渗调节剂、其他附加调节剂、等渗调节剂、其他附加剂剂注射用水注射用水注射用油注射用油其他注射用溶剂其他注射用溶剂 必须符合必须符合中国药典中国药典20102010年年版或国家药品质量标准所规定的各版或国家药品质量标准所规定的各项要求项要求37 C普鲁卡因普鲁卡因pH-速度图速度图 品名品名 PH范围范围备注备注葡萄糖注射液葡萄糖注射液葡萄糖

4、氯化钠注射液葡萄糖氯化钠注射液0.9%氯化钠注射液氯化钠注射液复方氯化钠注射液复方氯化钠注射液1乳酸钠林格注射液乳酸钠林格注射液2复方乳酸钠葡萄糖注射液复方乳酸钠葡萄糖注射液3灭菌注射用水灭菌注射用水 3.2-5.5 3.5-5.5 4.5-7.0 4.5-7.5 6.0-7.5 3.6-6.5 5.0-7.0含含Ca2+含含Ca2+含含Ca2+常用溶媒的常用溶媒的PHPH值值中国药典中国药典.二部二部S.2010S.20101.NaCl 8.5g KCl 0.30g CaCl2 0.33g2.乳酸钠乳酸钠3.1g NaCl 6.0g KCl 0.30g CaCl2 H2O 0.33g3.乳酸

5、钠乳酸钠3.1g NaCl 6.0g KCl 0.30g CaCl2 H2O 0.20g 无水葡萄糖无水葡萄糖50.0g溶剂选择不当而引起不溶w在配药过程中会遇到如乳糖酸红霉素针在0.9%氯化钠液中溶解不良，直接用生理盐水溶解药物会生成胶状物不溶解的情况，实际上红霉素乳糖酸盐本身可溶于水，在 0.9%氯化钠溶液中相当稳定，如果将粉针溶于注射用水中，再加到0.9%氯化钠中则顺利溶解。溶剂选择不当而引起不溶w又如阿奇霉素的配制按说明书要求为：将本药用适量注射用水充分溶解后，配制成 100mg/ml 的溶液，再加入到250ml 或500ml 氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中，最终配制成 12mg/m

6、l 的静脉滴注液。w有的注射用粉针都在配制时需要用特殊的溶剂溶解，配制时应用所附的专用溶剂溶解后再加入到输液中。盐酸阿霉素配置时，应先加注射用水溶解，再加入5 葡萄糖或生理盐水中使用。立止血也需要用配备的溶剂溶解，溶解后进一步稀释。因此对这些药物中配备的专用溶剂不要随便丢弃，或擅自用其他溶剂替代。PH 对注射液稳定性的影响对注射液稳定性的影响wPH变化引起的氧化还原反应：变化引起的氧化还原反应：如抗坏血酸如抗坏血酸为一个含为一个含5元内酯环的烯二酸，其稳定元内酯环的烯二酸，其稳定PH为为6.0,此时抗坏血酸和去氧抗坏血酸呈平衡状态，此时抗坏血酸和去氧抗坏血酸呈平衡状态，这个平衡混合物代表这个平

7、衡混合物代表Vc，若若PH升高，去氧抗升高，去氧抗坏血酸的内酯环发生碱催化水解，产生坏血酸的内酯环发生碱催化水解，产生2,3-二二酮基古罗酸，其钠盐呈黄色，进一步氧化产生酮基古罗酸，其钠盐呈黄色，进一步氧化产生2,3,4三羟丁酸和草酸，反应过程受金属离子，三羟丁酸和草酸，反应过程受金属离子，尤其尤其Cu2+的催化。的催化。盐 析w 喹诺酮类药物，是一种在分子化合物，遇强电解质如氯化钠、氯化钾会发生同离子效应析出沉淀，因而禁与含氯离子的溶液配伍，应用葡萄糖注射液配制。甘露醇注射液为过饱和溶液，应单独滴注，如加入电解质如氯化钾，地塞米松等，可加速甘露醇盐析产生结晶，并易引起电解质紊乱导致低血钾。酸

8、碱度改变而引起药物破坏，沉淀或变色w 每种输液都有规定的ph 值范围，对所有加入的药物的稳定性都有一定影响。常用的溶媒有5或10葡萄糖注射液、0.9氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液等、其ph 值依次为3.25.5、3.55.5、4.57.0。青霉素水溶液稳定的ph 值为6.0 6.5 用葡萄糖注射液配伍青霉素的内酰胺环水解而而使效价降低。青霉素类及其酶抑制剂中除苯唑西林等有耐酸性质，在葡萄糖液中稳定外，其余药物不耐酸，在葡萄糖注射液中可有一定程度的分解。氨苄西林、阿莫西林在葡萄糖注射液中不仅被葡萄糖催化水解，还能产生聚合物，增加过敏反应。因此此类药物宜选用0.9%氯化钠等中性注射液做溶媒。头孢

9、类的内酰胺环较青霉素类稳定，可与葡萄糖配伍。再如奥美拉唑为弱碱性药物，在酸性环境下不稳定，易分解变色，仅能与 0.9%氯化钠或5%gs注射液配伍，且在0.9%氯化钠溶液中较5%葡萄糖稳定。w药物之间氧化还原反应 维生素k 类为一种氧化剂，若与还原剂维生素 c 配伍，则维生素k 被强还原剂维生素c 破坏，从而失去止血作用。因为维生素k为醌式结构物质，可被维生素c 还原破坏，两类药物易溶于水且极性较大，相遇则发生氧化还原反应致作用减弱或失效。钙离子的沉淀反应w 钙离子可与磷酸盐，碳酸盐生成钙沉淀，钙离子除常用钙盐外，还存在于林格溶液，乳酸钠林格液等药物中。磷酸盐存在于地塞米松中，克林霉素磷酸酯，三

10、磷酸腺苷等药物中，碳酸盐存于部分药物的辅料中。头孢曲松不稳定与钙离子配伍生成沉淀，因而不易与葡萄酸钙，林格液，乳酸林格等含钙溶液配伍。头孢曲松与多种药物存在配伍禁忌，宜单独使用。三磷酸腺苷与葡萄糖酸钙加入同一输液中使用，配液时会发生沉淀现象。中药注射液配伍问题w 中药注射剂成分复杂，容易受ph 等因素影响，而使溶解度下降或产生聚合物出现沉淀，甚至可能与其它成分发生化学反应，使药效降低。例如丹参川芎嗪不宜与碱性注射剂一起配伍。双黄连针与氨基糖苷类及大环内酯类等配伍时易产生浑浊或沉淀。中药注射液配伍时除了注意混合液外观发生的理化变化外，有时也会出现虽然外观无变化，但用仪器实测配伍后不溶性微粒增加。

11、如临床上有医生用参麦针与氯化钾一起配伍用这样容易导致中药内成分的盐析。因此在配制中药注射液时应按说明书规定的剂量，采用规定的输液载体，在输液配伍时由于没有足够的研究文献支持，宜单独使用。中药注射液溶媒的选择中药注射液溶媒的选择问题：问题：中药注射液与输液配伍后，可能出现中药注射液与输液配伍后，可能出现PHPH、澄明度澄明度的变化或的变化或不溶性微粒不溶性微粒超标超标等等.危害：危害：局部血管堵塞，供血不足，产生静脉局部血管堵塞，供血不足，产生静脉炎和水肿、肉芽肿、过敏反应、热原样反炎和水肿、肉芽肿、过敏反应、热原样反应等应等,潜在危害较大。潜在危害较大。中药注射液溶媒的选择也是用药安全的中药注

12、射液溶媒的选择也是用药安全的关键环节关键环节 例例 1：清开灵清开灵注射液注射液w清开灵清开灵注射液的注射液的PHPH质控在质控在6.86.87.57.5；w其在其在5%5%葡萄糖注射液和葡萄糖注射液和0.9%0.9%氯化钠氯化钠注注射液中微粒数差异显著，在后者中比射液中微粒数差异显著，在后者中比在前者中微粒数明显少在前者中微粒数明显少.例例 2：葛根素葛根素注射液注射液w葛根素葛根素注射液注射液,质控质控PH3.6PH3.6w与与5%5%葡萄糖注射液葡萄糖注射液配伍后的混合配伍后的混合液液PHPH变化较小变化较小w在在0.9%0.9%氯化钠注射液中氯化钠注射液中PHPH值下降值下降2 2左右

13、。左右。例例 3：复方丹参复方丹参注射液注射液w主要成分为水溶性邻苯二羟基类化合物和脂溶主要成分为水溶性邻苯二羟基类化合物和脂溶性的丹参酮性的丹参酮w与与5%葡萄糖注射液配伍后，某些有效成分、葡萄糖注射液配伍后，某些有效成分、微量杂质的溶解度变小，或发生氧化、聚合形微量杂质的溶解度变小，或发生氧化、聚合形成新的微粒析出结晶。成新的微粒析出结晶。w主张使用大容量的单剂量复方丹参注射液制剂，主张使用大容量的单剂量复方丹参注射液制剂，避免与其他注射液配伍，引起混合液不溶性微避免与其他注射液配伍，引起混合液不溶性微粒增加。粒增加。例例 4：刺五加刺五加注射液注射液w刺五加刺五加的主要化学成分之一为异嗪

14、皮啶，的主要化学成分之一为异嗪皮啶，属香豆素类属香豆素类.w与与葡萄糖溶液葡萄糖溶液配伍较与生理盐水配伍的配伍较与生理盐水配伍的微粒数少微粒数少.中药注射液溶媒的选择中药注射液溶媒的选择以专用溶媒（以专用溶媒（353545%45%乙醇水溶液）先溶解乙醇水溶液）先溶解药名药名溶媒选择溶媒选择大蒜素大蒜素鱼腥草鱼腥草穿心莲内酯穿心莲内酯痰热清痰热清生脉生脉舒血宁舒血宁香丹香丹灯盏细辛灯盏细辛灯盏花素灯盏花素血栓通血栓通血塞通血塞通脑心通脑心通醒脑静醒脑静苦碟子苦碟子瓜萎皮瓜萎皮舒肝宁舒肝宁消癌平消癌平康艾康艾银杏叶提取物（银杏叶提取物（HC20030009）（金纳多）（金纳多）盐酸川芎嗪盐酸川芎嗪

15、(H11020960)葛根素（葛根素（H20020392）GS GNS5%10%GSGS NS5%GS5%GS5%GS5%10%GS0.9%NS0.9%NS5%10GS NS10%GS510%GS5%GS 510%GS NS5%GS NS5%GS 10%GS5%10%GS5%10GS NSNS GS 低分子右旋糖酐低分子右旋糖酐.5%GS NS5%GS NS 增溶剂浓度影响药物溶解度增溶剂浓度影响药物溶解度w水溶性差药物如水溶性差药物如地西泮、苯妥英、依托泊苷地西泮、苯妥英、依托泊苷需加增溶剂如需加增溶剂如乙醇、丙二醇、聚乙二醇乙醇、丙二醇、聚乙二醇等。等。w地西泮地西泮注射液（注射液（5mg

16、/ml），），每每ml药物含丙药物含丙二醇二醇40%、乙醇、乙醇10%、苯甲醇、苯甲醇1.5%和水适量。和水适量。药物稀释至某程度时会产生沉淀。如：地西药物稀释至某程度时会产生沉淀。如：地西泮泮2ml溶于溶于20ml溶媒时，肉眼可见颗粒，溶溶媒时，肉眼可见颗粒，溶于于30ml溶媒时，浑浊；地西泮溶媒时，浑浊；地西泮40ml溶于溶于800ml溶媒时，混合液溶媒时，混合液24h保持澄明。保持澄明。盐析对注射液的影响盐析对注射液的影响w非电解质和弱水有机离子溶液中加入强电非电解质和弱水有机离子溶液中加入强电解质溶液，如解质溶液，如Na+、K+、Ca2+等，药物水等，药物水溶性下降，而产生沉淀。溶性下降，而产生沉淀。w甘露醇甘露醇注射液（注射液（20g/100ml），），为过饱和为过饱和溶液，应单独滴注，若加入浓度较高的电溶液，应单独滴注，若加入浓度较高的电解质，如解质，如KCl（1g/10ml），），甘露醇出现盐甘露醇出现盐析现象。析现象。溶媒对渗透压的影响溶媒对渗透压的影响 w胸腺肽胸腺肽1 1，组织胺丙种球蛋白组织胺丙种球蛋白，绒促性绒促性素素，用用0.9%0.9%氯化钠注射液氯化钠注射