从B细胞功能看2型糖尿病治疗.ppt

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1、从从B细胞功能细胞功能看看2型糖尿病的治疗型糖尿病的治疗血糖的来源与去路血糖的来源与去路氧化分解氧化分解来源来源去路去路糖原合成糖原合成磷酸戊糖通路等磷酸戊糖通路等8.89mmol/L血血糖糖CO2+H2O肝、肌糖原肝、肌糖原其他糖其他糖尿糖尿糖(脂类，氨基酸代谢脂类，氨基酸代谢)脂类，氨基酸脂类，氨基酸等等消化吸收消化吸收分解分解糖异生糖异生食物中糖食物中糖肝糖原肝糖原非非糖糖物质物质血糖的来源血糖的来源血糖消化吸收血糖消化吸收食物中的糖类被淀粉酶分解释放出葡萄糖食物中的糖类被淀粉酶分解释放出葡萄糖后被消化道吸收，这是血糖后被消化道吸收，这是血糖最主要的来源最主要的来源糖原分解糖原分解短期饥

2、饿后，肝脏和肌肉中储存的糖原分短期饥饿后，肝脏和肌肉中储存的糖原分解成葡萄糖进入血液，此乃糖原分解作用解成葡萄糖进入血液，此乃糖原分解作用糖异生作用糖异生作用在较长时间饥饿后，氨基酸、甘油等非糖在较长时间饥饿后，氨基酸、甘油等非糖物质在肝内合成葡萄糖物质在肝内合成葡萄糖血糖的去路血糖的去路氧化分解氧化分解葡萄糖在组织中通过有氧氧化和无氧酵葡萄糖在组织中通过有氧氧化和无氧酵解产生解产生ATP，为细胞代谢供给能量，此，为细胞代谢供给能量，此为血糖的为血糖的主要去路主要去路合成糖原合成糖原进食后，肝和肌肉等组织将葡萄糖合成进食后，肝和肌肉等组织将葡萄糖合成糖原以储存糖原以储存转化成非糖物质转化成非糖

3、物质转化为甘油、脂肪酸以合成脂肪；转化为甘油、脂肪酸以合成脂肪；转化为氨基酸以合成蛋白质转化为氨基酸以合成蛋白质转化为其他转化为其他转化为其他糖或糖衍生物：如核糖、脱转化为其他糖或糖衍生物：如核糖、脱氧核糖、氨基多糖等氧核糖、氨基多糖等尿糖尿糖血糖浓度高于肾阈血糖浓度高于肾阈(8.9-9.9mmol/L，160-180mg/dl)时可随尿排除一部分时可随尿排除一部分血糖的调节血糖的调节神经神经调节调节激素激素调节调节血糖平衡的激素调节血糖平衡的激素调节升血糖激素升血糖激素降血糖激素降血糖激素胰岛素胰岛素肾上腺素肾上腺素胰高血糖素胰高血糖素糖皮质激素糖皮质激素生长素生长素升血糖激素升血糖激素激素

4、激素对糖代谢影响对糖代谢影响促进释放促进释放主要因素主要因素肾上腺素肾上腺素1.促进肝糖原分解为血糖促进肝糖原分解为血糖2.促进肌糖原酵解促进肌糖原酵解3.促进糖异生促进糖异生交感神经兴奋，交感神经兴奋，低血糖低血糖胰高血糖素胰高血糖素1.促进肝糖原分解成血糖促进肝糖原分解成血糖2.促进糖异生促进糖异生低血糖，低氨基低血糖，低氨基酸，促胰酶酸，促胰酶(胆胆囊素收缩素囊素收缩素)糖皮质激素糖皮质激素1.促进肝外组织蛋白分解生成氨基酸促进肝外组织蛋白分解生成氨基酸2.促进肝脏中糖异生促进肝脏中糖异生应激应激生长素生长素早期：有胰岛素样作用早期：有胰岛素样作用(时间很短时间很短)晚期：有抗胰岛素样作

5、用晚期：有抗胰岛素样作用(主要作用主要作用)低血糖，运动，低血糖，运动，应激应激降血糖激素降血糖激素激素激素对糖代谢影响对糖代谢影响促进释放促进释放主要因素主要因素胰岛素胰岛素1.促进肌肉、脂肪组织细胞膜促进肌肉、脂肪组织细胞膜对葡萄糖的通透性，使血糖对葡萄糖的通透性，使血糖易于进入细胞内易于进入细胞内(肝、脑例外肝、脑例外)2.促进葡萄糖激酶活性，使血促进葡萄糖激酶活性，使血糖易于进入肝细胞内合成肝糖易于进入肝细胞内合成肝糖原糖原3.促进糖氧化促进糖氧化4.促进糖变成脂肪促进糖变成脂肪5.抑制糖异生，肝糖原分解抑制糖异生，肝糖原分解高血糖，高氨基酸，高血糖，高氨基酸，迷走神经兴奋，胰泌迷走神

6、经兴奋，胰泌素，胰高血糖素素，胰高血糖素血糖平衡的神经调节血糖平衡的神经调节血糖浓度升高血糖浓度升高血糖浓度降低血糖浓度降低下丘脑下丘脑 另一区域另一区域下丘脑下丘脑某区域某区域胰岛胰岛B细胞细胞 胰岛素胰岛素分泌增加分泌增加胰高血糖素胰高血糖素分泌增加分泌增加 胰岛胰岛 A细胞细胞肾上腺素肾上腺素肾上腺肾上腺髓质髓质(-)(-)2型糖尿病的发生型糖尿病的发生遗传易感性遗传易感性正常糖耐量正常糖耐量胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素脉冲样胰岛素脉冲样分泌受损分泌受损环境环境糖耐量受损糖耐量受损胰岛素第一相胰岛素第一相分泌缺失分泌缺失糖尿病糖尿病细胞衰竭细胞衰竭2型糖尿病与型糖尿病与细胞衰竭细胞衰竭 2

7、型糖尿病总是由于胰岛素分泌不足而发病型糖尿病总是由于胰岛素分泌不足而发病 胰岛素敏感性下降的大部分患者存在分泌功能的代偿性增胰岛素敏感性下降的大部分患者存在分泌功能的代偿性增加，但并没有发生糖尿病加，但并没有发生糖尿病 急性胰岛素反应急性胰岛素反应(AIR)的改变的改变与与M值变化的相关性值变化的相关性Weyer C et al.J Clin Invest 1999;104:787794M-low(mg/kg EMBS/minute)AIR(U/ml)NGTNGTNGTNGTIGTDM5004003002001000012345正常正常细胞分泌细胞分泌胰岛素的过程胰岛素的过程磺脲类药物促进胰岛

8、素释放机制磺脲类药物促进胰岛素释放机制新生儿糖尿病新生儿糖尿病:KATP通道无法关闭通道无法关闭新生儿糖尿病新生儿糖尿病:磺脲类药物可关闭突变磺脲类药物可关闭突变KATP通道通道治疗治疗KCNJ11基因突变的糖尿病患者，基因突变的糖尿病患者，磺脲类药物更有效磺脲类药物更有效(Pearson et al New England Journal of Medicine,2006)对于对于KCNJ11基因突变的糖尿病患者，基因突变的糖尿病患者，磺脲类药物取代胰岛素治疗后，磺脲类药物取代胰岛素治疗后，HbA1C降低降低 90患者有效患者有效 12周时周时HbA1C 由由8.1降至降至6.4 随访随访1

9、年年8.1%6.4%HbA1C(%)胰岛素治疗胰岛素治疗磺脲类药物治疗磺脲类药物治疗n492型糖尿病型糖尿病细胞分泌功能异常细胞分泌功能异常 胰岛素脉冲式分泌的异常胰岛素脉冲式分泌的异常 快速脉冲幅度减低快速脉冲幅度减低 慢速脉冲规律性减退慢速脉冲规律性减退 葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式改变葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式改变 病程早期以早相、病程早期以早相、1相分泌缺失为特征相分泌缺失为特征 胰岛素原不能有效转换为胰岛素胰岛素原不能有效转换为胰岛素John Wiley&Sons,Inc.International Textbook of Diabetes Mellitus.2004 Edition3

10、,volume1脉冲式胰岛素分泌减退脉冲式胰岛素分泌减退反映反映细胞功能下降细胞功能下降Schmitz O,et al.Diabetes Metab.2002;28(6 Suppl.):4S14-4S20小剂量葡萄糖间断输注发现：小剂量葡萄糖间断输注发现：2型糖尿病患者脉冲幅度降低、节律紊乱型糖尿病患者脉冲幅度降低、节律紊乱血糖胰岛素0 10 20 30 40 50 60 70 80 90时间（分钟）46810血糖正常人100806040200血浆胰岛素010 20 30 40 50 60 70 80 90时间（分钟）4612糖尿病患者16080400血浆胰岛素108120血糖血糖胰岛素1相分

11、泌缺失是相分泌缺失是T2DM的重要特征的重要特征Ward WK et al.Diabetes Care 1984;7:491502IVGTT:2型糖尿病患者型糖尿病患者1相缺失相缺失正常人正常人20g葡萄糖葡萄糖120100806040200-300306090120时间（分钟）时间（分钟）血浆胰岛素（血浆胰岛素（U/ml)1201008060血浆胰岛素（血浆胰岛素（U/ml)40200-300306090120时间（分钟）时间（分钟）2型糖尿病患者型糖尿病患者20g葡萄糖葡萄糖OGTT 时早期胰岛素分泌的特点时早期胰岛素分泌的特点Pratley RE，et al.Diabetologia 2

12、001;44:929-9450501001502002503000306090 120 150 180DMNGT0501001502002503003500306090120 150 180时间时间(分分)血糖血糖(mg/dl)时间时间(分分)胰岛素胰岛素(U/ml)2型糖尿病患者胰岛素原增多型糖尿病患者胰岛素原增多胰岛素原胰岛素原/总胰岛素总胰岛素正常人正常人(n=17)(n=17)2%2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=16)5-8%细胞功能衰退的标志细胞功能衰退的标志心血管疾病的独立危险因子心血管疾病的独立危险因子Kahn SE,et al.Diabetes 1997;46:1725-32空

13、腹胰岛素原空腹胰岛素原/胰岛素胰岛素 13例例2型糖尿病患者，年龄型糖尿病患者，年龄56 9 磺脲类药物治疗前后行磺脲类药物治疗前后行75g OGTT 磺脲类药物明显改善空腹血糖后进行研究磺脲类药物明显改善空腹血糖后进行研究（11.5mmol/L 到到6.0 mmol/L)治疗前后胰岛素水平显著改变治疗前后胰岛素水平显著改变634到到1064pmol/L；胰岛素原没有明显改变胰岛素原没有明显改变146到到159pmol/LKumukura S.Diabetes Pract.1995 Aug;29(2):107-12磺脲类药物只促进成熟胰岛素的释放磺脲类药物只促进成熟胰岛素的释放不增加胰岛素原的

14、释放不增加胰岛素原的释放 磺脲类药物只促进成熟胰岛素的释放磺脲类药物只促进成熟胰岛素的释放不增加胰岛素原的释放不增加胰岛素原的释放 磺脲类药物通过上述作用机制仅促进成熟胰岛素磺脲类药物通过上述作用机制仅促进成熟胰岛素的释放，而不会增加胰岛素原的释放的释放，而不会增加胰岛素原的释放 对对细胞和心血管系统具有一定的保护作用细胞和心血管系统具有一定的保护作用Kumukura S.Diabetes Pract.1995 Aug;29(2):107-12Kahn SE,et al.Diabetes 1997;46:1725-32磺脲类药物与磺脲类药物与细胞保护细胞保护R.R.Hoiman/Metabol

15、ism Clinical and Experimental 55(Suppl 1)(2006)S2-S50 1 2 34 5 66543210衰减衰减4%/年年随机分组后时间（年）随机分组后时间（年）正常体重正常体重超重超重常规治疗常规治疗磺脲类药物磺脲类药物二甲双胍二甲双胍100806040200-细胞功能（细胞功能（%）使用HOMA平均值评估超重/非超重2型糖尿病患者确诊后的6年里-细胞功能（%）。这些患者维持原治疗/分组，进行常规治疗（单纯饮食控制）或单药强化治疗（磺脲类药物或二甲双胍仅针对超重患者）。磺脲类药物治疗的磺脲类药物治疗的长期血糖控制及并发症的发生长期血糖控制及并发症的发生-

16、UKPDS后续后续10年随访观察年随访观察UKPDS 80.N Eng J med 2008;359.对患者的后续监测对患者的后续监测常规治疗常规治疗（n880）磺脲磺脲/胰岛素胰岛素（n2，118）二甲双胍二甲双胍（n279）19972002临床指标临床指标临床指标临床指标临床指标临床指标2007常规治疗常规治疗（n379）磺脲磺脲/胰岛素胰岛素（n1，010）二甲双胍二甲双胍（n136）死亡率死亡率 44%(1，852)失访率失访率3.5%(146)平均年龄平均年龄:628岁岁问卷调查问卷调查问卷调查问卷调查问卷调查问卷调查UKPDS 80.N Eng J med 2008;359.对对HbA1C的后续监测的后续监测磺脲磺脲/胰岛素胰岛素 vs 常规治疗常规治疗UKPDS 结果发表结果发表70p=0.008P=0.14p=0.82p=0.84p=0.992001P=0.71199719991998HbA1C(%)200020028910UKPDS 80.N Eng J med 2008;359.糖尿病相关终点糖尿病相关终点干预试验干预试验（中位随访（中位随访10.0年）年）随机分组